Statik öffnet den Weg zu neuen Anti- Influenza- Medikamente

Forscher des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie (EMBL) in Grenoble, Frankreich , haben die detailgetreue 3D- Struktur eines Teils der fest Grippe Virus -RNA-Polymerase , ein Enzym, das von entscheidender Bedeutung für ist Grippe Virusreplikation . Diese wichtige Feststellung ist in der veröffentlichten PLoS Pathogens. Die Forschung wurde von der 2009 Influenza-Pandemie -Stamm durchgeführt , aber es wird in den nächsten 5-10 Jahren den Wissenschaftlern helfen , innovative Medikamente gegen all die verschiedenen Influenza-Stämme zu gestalten und möglicherweise zu einer neuen Klasse von Anti-Grippe- Medikamente.

Die Forscher konzentrierten sich auf die Endonuklease Teil der viralen RNA -Polymerase. Die Endonuklease ist für einen einzigartigen Mechanismus namens " cap- Raub " , die das Virus seine Wirtszelle, in die Herstellung viraler Proteine ​​Trick erlaubt verantwortlich. In menschlichen Zellen die Translation der Messenger-RNA ( mRNA) Stränge in Proteinen erfordert eine spezielle Struktur , die so genannte "cap" zu Beginn jeder mRNA . Wenn das Influenzavirus infiziert eine Wirtszelle seine Endonuklease " schnappt " , dass Kappe vom eigenen mRNA der Zelle. Ein weiterer Teil der RNA -Polymerase verwendet sie dann als Ausgangspunktfür die Synthese viraler mRNA . Mit der richtigen Cap-Struktur am Anfang, können virale mRNA dann entführen das Protein - Produktionsmaschinen der infizierten Zelle , um virale Proteine ​​, die in neue Viren, die Infektion zu verbreiten wird montieren zu machen.

Das Team um Stephen Cusack, Leiter von EMBL Grenoble führte analysiert Kristalle der Endonuklease aus der 2009 Influenza-Pandemie- Stamm unter Verwendung der hochintensiven Röntgenstrahlen an der European Synchrotron Radiation Facility ( ESRF) . Die Forscher waren in der Lage, die 3D- Atomstruktur des Enzyms zu bestimmen und zu visualisieren, wie verschiedene niedermolekulare Inhibitoren zu binden und ihre aktive Zentrum . Wenn die aktive Stelle der Endonuklease wird durch einen Inhibitor blockiert das Enzym nicht binden kann seine normale Substrat , der Wirtszelle mRNA und virale Replikation verhindert.

Das aktive Zentrum der Endonuklease ist wie eine Höhle mit zwei Metallionen an der Unterseite geformt . Cusack und Kollegen festgestellt, dass alle von ihnen untersuchten Inhibitoren binden an diesen beiden Metallionen , sondern je nach ihrer Form , binden verschiedene Inhibitoren unterschiedlich auf die Aminosäuren der Wände der Höhle .

"Auf der Grundlage dieser detaillierten Strukturinformationen können wir jetzt entwerfen neue synthetische Chemikalien , die noch enger an den Endonuklease aktive Zentrum binden und so potenziell stärkere Inhibitoren der Influenza -Virus-Replikation ", erklärt Stephen Cusack . "Wir können sogar versuchen, im Anti-Drogen- Widerstand , indem sie sicherstellen, dass die Inhibitoren wenden nur jene Aminosäuren, die das Virus nicht mutiert , da sie wesentlich für die normale Aktivität der Polymerase sind zu bauen. "

Da der kappen reißt Mechanismus ist für alle Influenza-Stämme sollten neue potente Inhibitoren Endonuklease wirksam gegen die saisonale Grippe , Roman Pandemiestämme oder hoch pathogenen H5N1 sein Vogelgrippe . EMBL Wissenschaftler mit EMBL Ausgründung Savira Pharma arbeitet in Partnerschaft mit Roche , um Influenza Inhibitoren weiter zu entwickeln. Aussichtsreiche Kandidaten wird zuerst für die Wirksamkeit in der Zellkultur getestet werden , schließlich Einzug in klinischen Studien am Menschen .