Wissenschaftler am Scripps Research Institute ( TSRI ) sind Schlüsselelemente einer starken Immunreaktionabgebildet - ein " Zytokin-Sturm " -, die beide krank und Patienten, die mit bestimmten Stämmen infiziert sind, zu töten können Grippe Virus.
Ihre Erkenntnisse, die in der Online Early Edition der Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften , verdeutlichen auch die Funktionsweise eines potenten neuen Klasse von entzündungshemmenden Verbindungen , die diese Immunreaktionim Tiermodell zu verhindern.
" Wir zeigen, dass mit dieser Art von Drogen , können wir den Sturm genug, um mit dem virusbedingten Erkrankungen und Lungenschädigung eingreifen zu beruhigen, trotzdem erlauben die infizierten Wirt , eine ausreichende Immunantwort auf das Virus zu eliminieren ", so John R. Teijaro , Assistant Professor in TSRI der Abteilung für Immunologie und Microbial Wissenschaft und Erstautor der Studie.
"Diese Studie liefert Einblicke in die Mechanismen, die chemisch gefügig sind und können diese Zytokin Stürmen modulieren ", sagte Hugh Rosen, Professor in TSRI der Abteilung für Chemische Physiologie und leitende Autor der Studie mit Michael BA Oldstone , Professor in TSRI der Abteilung für Immunologie und Microbial Wissenschaft .
Beruhigung der Sturm
Ein Zytokin-Sturm ist eine Überproduktion von Immunzellen und deren aktivierende Verbindungen (Zytokine ), die in einer Grippe-Infektion , ist oft mit einem Anstieg der aktivierten Immunzellen in die Lunge verbunden. Der resultierende Lungen Entzündung und Flüssigkeitsansammlungen können zu Atemnot führen und kann durch eine sekundäre bakterielle kontaminiert sein Lungenentzündung - Oft die Verbesserung der Mortalität bei Patienten .
Diese wenig verstandenes Phänomen wird angenommen, dass in zumindest einigen Arten von Infektionen und Autoimmunerkrankungen auftreten , aber es scheint besonders relevant in Ausbrüchen neue Grippe -Varianten zu sein . Die mehr als 50 Millionen Menschen weltweit getötet - - Zytokin-Sturm ist nun als wahrscheinlich der Hauptursachen der Sterblichkeit in der von 1918 bis 1920 "Spanische Grippe " zu sehen , und die H1N1 "Schweinegrippe" und H5N1 " Vogelgrippe . " In den letzten Jahren in diesen Epidemien, die Patienten am ehesten zu sterben waren relativ junge Erwachsene mit offensichtlich starken Immunreaktionen auf die Infektion - während normale saisonale Grippe -Epidemien unverhältnismäßig stark betroffen sind die sehr jungen und älteren Menschen .
In den vergangenen acht Jahren haben Rosen und Oldstone Laboratorien bei der Analyse der Zytokin-Sturm und die Suche nach Behandlungsmöglichkeiten für sie zusammen. Im Jahr 2011 von Teijaro , damals wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Oldstone Lab führte , die TSRI Team identifizierte Endothelzellen der Blutgefäße in der Lunge als zentrale Orchestra der Zytokin-Sturm und Immunzellinfiltrationwährend der H1N1-Grippe -Infektion.
In einer separaten Studie , fanden die Forscher heraus, dass sie TSRI diese schädliche Reaktion in Grippe - infizierten Mäusen und Frettchen durch die Verwendung eines Wirkstoffkandidaten Verbindung , um die ImmundämpfendenRezeptoren ( S1P1 -Rezeptoren) auf den gleichen Endothelzellen aktivieren beruhigen konnte . Dies verhindert die meisten der üblichen Mortalität von H1N1 -Infektion - und haben so viel effektiver als die vorhandene antivirale Medikament Oseltamivir , obwohl die Kombination beider Therapien gearbeitet noch besser. "Das war wirklich die erste Demonstration , dass die Hemmung der Zytokin-Sturm ist Schutz ", sagte Teijaro .
Zuordnen eines Pfad vorwärts
Für die neue Studie , Teijaro und seine Kollegen, die die Hauptelemente des Zytokin-Sturm in H1N1-Infektion zuzuordnen. Dazu verwendet sie Gen-Knock -out- Techniken, um Mäuse, die eine oder mehrere molekulare Sensoren fehlen züchten Grippe Virus-Infektion und dann beobachtet die Reaktion auf eine Infektion mit H1N1 Influenza-Virus.
Die Experimente zeigten, dass Ausschlagen irgendeine Infektion Erkundungspfadhat relativ geringe Auswirkungen auf die Dämpfung der Zytokin- und Immunzellen LungeninfiltrationAntwort. In jedem Fall wird ein experimenteller Wirkstoff-Verbindung (CYM5442) , die S1P1 -Rezeptoren aktiviert, klopfte es unten noch viel mehr.
" Dies zeigt, dass unser Medikament nicht durch eine selektive Weg arbeiten, aber viel breiter ", sagte Teijaro . " Viele verschiedene Zytokine werden in dieser Reaktion hervorgerufen , so dass nur eine Sperrung ist sicher nicht genug, um die Lungenkrankheit zu senken. "
Während CYM5442 die Wirkung ist groß , ist seine Wirkung selektiv auf Zellen, die Sphingosin -1-Phosphat -Rezeptor- 1 ( S1P1R ) zu tragen. Teijaro darauf hingewiesen , dass es auch milder als diejenigen der Steroide, die wahllos auf allen lymphoiden Zellen wirken , und andere starke immunsuppressive Medikamente , die die Immunantwort so vollständig , dass eine infizierenden Virus endet replizierende außer Kontrolle blockieren kann .
Eine optimierte Version CYM5442 , ursprünglich von Rosen und Kollegen TSRI Chemiker Ed Roberts entwickelte , hat das Pharmaunternehmen Receptos lizenziert. Es ist nun in Phase 3 klinischen Studien zur Behandlung von schubförmiger multiple sklerose und Studien der Phase 2 für Colitis ulcerosa. Andere S1P1-Rezeptor- Agonisten sind in der Entwicklung für Entzündungskrankheiten . Eine weniger spezifische S1P -Rezeptor-Agonist - die S1P1- Hits , aber auch Hits S1P3 , S1P4 und S1P5 , mit potenziellen Nebeneffekte - bereits zur Behandlung von Multipler Sklerose zugelassen.
"Wir möchten, dass alle Wege, über die S1P1 -Agonisten zu arbeiten verstehen und durch die Identifizierung von spezifischen Stopp / Start- Punkte , herauszufinden, wie man am besten , um diese Wege mit Zukunft Medikamente gezielt ", sagte Teijaro , die weitere Studien mit seinen Kollegen , um festzustellen beabsichtigt was andere Zelltypen sind in der Orchestrierung und möglicherweise Beruhigung des Zytokin-Sturm beteiligt. "Ich hoffe, unsere Arbeit weiter zu TSRI lange Erfolgsgeschichte bei der Beschäftigung niedermolekularer Sonden zur genetischen und biochemischen Werkzeuge gekoppelt, um biologische Einblicke in pathologische Krankheitsprozesse sorgen bei. "