Brechen Kohlenstoff-Wasserstoff (CH) Anleihen an bestehenden Moleküle zu verändern, um neue zu schaffen ist ein zunehmend wichtiger Weg für die Entwicklung von Arzneimitteln . Von besonderem Interesse ist Spiegelbild oder " einhändig " Verbindungen , aber CH brechen Verfahren zur Herstellung von reinem Chargen dieser Moleküle wurden mit nur einer begrenzten Anzahl von Ausgangsmaterialien gearbeitet .
Jetzt hat ein Team von The Scripps Research Institute ( TSRI ) hat eine neue Technik, die CH -Aktivierung der Tür zu schaffen, eine breitere Palette von reinen Molekülen eines Selbstherrlichkeit oder " Chiralität " , indem vorherige AusgangsmaterialEinschränkungen öffnet etabliert.
" Dies eröffnet einen neuen Weg , um chiral reine Moleküle für die Wirkstoffforschung zu schaffen ", sagte Jin - Quan Yu, der Frank und Bertha Hupp Professor für Chemie an TSRI ist . "Das Potenzial kann sehr groß sein . "
In der neuen Studie , die in der Zeitschrift Science veröffentlicht wurde , arbeiteten die Forscher mit chiralen Aminen , einer Klasse von chemischen Verbindungen, die einige der stärksten und erfolgreichsten Arzneimittel, einschließlich der include Antidepressivum Zoloft und Codein . Jedoch sollten die gleichen Verfahren auch auf andere Stoffklassen anwenden .
Die alle beteiligten Reaktionen treten bei Raumtemperatur mit billigen , leicht verfügbaren Bestandteilen - alle attraktiven Features , wenn Sie im Voraus auf die Möglichkeit der Herstellung neuer Arzneimittel auf der Grundlage der Technik .
Manipulation Spiegelbilder
Die neuen Forschungszentren auf die Synthese von chiralen Molekülen - Spiegelbilder voneinander , genannt Enantiomere, dass oft besitzen verschiedene biologische Aktivitäten .
Ein Beispiel hierfür ist Thalidomid . Thalidomide , die schwangeren Frauen als Beruhigungsmittel und Anti- Übelkeit Drogen in den 1950er Jahren in Europa gegeben wurde , stellte sich heraus, schwächenden Geburtsfehler , wie fehlende Gliedmaßen zu produzieren. Aber in der Tat ist nur ein Enantiomer des Moleküls für diese Wirkungen verantwortlich sind . Enantiomere sind in der Regel mit ähnlichen Geschwindigkeiten erzeugt , so dass Mischungen , die schwierig zu trennen sein.
In den letzten Jahren hat Yu Gruppe stark verbesserte Methoden zum Brechen von CH-Bindungen , die auch als CH Aktivierung bekannt veröffentlicht . Die resultierende Entfernung eines Wasserstoffatomsschafft eine ideale reaktive Stelle zum Hinzufügen von neuen funktionellen Stücke an ein Molekül . Allerdings war Yu nicht mit der Fähigkeit dieser Methoden, um chiral reine Moleküle erstellen zufrieden.
In CH -Aktivierungsreaktionen , viel neuere Arbeiten zu erstellen chiral reine Chargen von Molekülen hat sich auf einen Prozess namens verlassen " Desymmetrisierung . " Jedoch eine Beschränkung dieses Verfahrens ist , dass das Ausgangsmaterial braucht, um zwei symmetrische CH-Bindungen an zwei identische Arylgruppen oder Alkylgruppen befestigt, als prochirale CH Bindungen aufweisen.
brechen Gut
Das neue Verfahren verwendet das Metall Palladium, in Kombination mit einer Aminosäure, als Katalysator befähigt ist, CH -Bindungen. Der Trick besteht darin, die Fähigkeit der Aminosäureliganden mit dem Palladium-Katalysator gebunden, deren spiegelbildliche Enantiomer des Ausgangsmaterials zur Reaktion mit auszuwählen. Sobald das Palladium bricht die CH-Bindungen der gewünschten chiralen Molekülen , um eine neue offene Stelle zu schaffen, wird Jod zu binden , um die entfernt Wasserstoff zu ersetzen .
"Das Jod ist die Magie , kann es mit nichts zu ersetzen , wie medizinischen Chemikern wollen ", sagt Yu, " Das ist die Schönheit . "
Bei der Entwicklung des Verfahrens , Yu und sein Team nahmen Lehren aus früheren Arbeiten und untersucht eine Vielzahl von Katalysatoren , bis sie eine Benzoyl- geschützten L-Leucin als Ligand , der die Palladium-Katalysator leitet , um vorzugsweise mit nur einem der beiden spiegelbild reagieren identifiziert Enantiomere im Ausgangsamingemisch. Dies erzeugt ein Gemisch , wo fast alle ein Enantiomer iodiert , während die andere unverändert bleibt, und iodierte Moleküle leicht von den anderen getrennt . Diese Art von Vorzugs Produktion eines Enantiomers gegenüber einem anderen als kinetische Trennung bekannt.
Das Team hat bereits eine Vielzahl von chiralen Aminen mit der neuen Technik, um ihr Potenzial zu demonstrieren , und die Forscher planen die Veränderungen auf ihre Technik zu anderen Verbindungsklassen gelten .
Schwerpunkt der Gruppe ist auf Basischemie , aber Yu sagt, dass es relativ einfach sein für andere Chemiker , weitere solche neue Moleküle zu ändern und unzählige mehr , um für pharmazeutische Potenzial zu testen.
" Jemand könnte diese weiter zu entwickeln und erstaunliche Dinge tun ", sagte Yu .
Neben Yu, andere Autoren dieser Studie , " Raumtemperatur enantioselektive CH Jodierung über kinetische Racematspaltung ", waren erste Autor TSRI Doktorand Ling Chu und TSRI Research Associate Kai- Jiong Xiao .
Support für diese Studie kam von TSRI und die National Institutes of Health ( 2R01GM084019 ) .