Entwaffnung der Botulinum Neurotoxin

Sanford - Burnham Forscher bestimmen die ersten 3-D- Struktur des Botulinum-Neurotoxin , zusammen mit dem Protein Leibwächter , die sie führt durch den Körper - enthüllt Schwachstellen ausgenutzt werden können , um neue Anti-Terror- Maßnahmen zu entwickeln.

Forscher an der Sanford - Burnham Medical Research Institute ( Sanford - Burnham ) und der Medizinischen Hochschule Hannover in Deutschland vor kurzem entdeckt , wie das Botulinum-Neurotoxin , ein potenzieller Bioterrorismus Agenten , überlebt den feindlichen Umgebung im Magen auf seiner Reise durch den menschlichen Körper. Ihre Studie , veröffentlicht am 24. Februar WissenschaftOffenbart die erste 3D-Struktur eines Neurotoxins mit seiner Leibwächter , einem Protein, gleichzeitig in demselben Bakterium hergestellt . Der Leibwächter hält die Toxin sicher durch den Darm , dann loslässt , wie das Gift in die Blutbahn . Diese neue Information zeigt auch des Toxins Schwachstelle - einen Punkt in dem Prozess, der mit neuer Therapeutika gezielt werden kann.

" Jetzt, da wir ein besseres Verständnis der Struktur des bakteriellen Maschinen, die für eine hocheffiziente Toxin Schutz und Liefer entwickelt wurde , werden wir besser, wie um sie zu brechen sehen ", sagte Rongsheng Jin, Ph.D., Assistant Professor in der Sanford - Burnham Del E. Webb Neuroscience , Altern und Stem Cell Research Center und leitende Autor der Studie.

Das Janusgesicht Toxin

Das Botulinum-Neurotoxin ist mit zwei Gesichtern . Auf der einen Seite , es ist die giftigste Substanz auf den Menschen bekannt und verursacht Botulismus . Unbeabsichtigter Botulinum-Neurotoxin -Vergiftung ist in der Regel lebensmittelbedingte , aber es ist auch als möglicher Bioterrorismus Agenten. Auf der anderen Seite wird Botulinumneurotoxin verwendet eine wirksame Therapie und beliebte kosmetische , wie in BOTOX .

Das Neurotoxin erfüllt sowohl die guten und die schlechten mit dem gleichen Trick - lähmt Muskelzellen durch ihre Verbindungen mit den Nerven , die ihnen sagen , wie und wann sich zu bewegen zu stören . Aber bevor das Neurotoxin kann der Zugriff auf Muskeln und Nervenzellen , die sie kontrollieren zu gewinnen , muss es einen bemerkenswerten Reise durch den Körper zu machen - überlebenden die Verdauungsenzyme und extrem saure Milieu im Magen, Eindringen in den Dünndarm und in die Blutbahn .

Heimlich einen Blick auf das Neurotoxin und seine Leibwächter

Diese neueste Studie über die Botulinum-Neurotoxin ist das Ergebnis einer engen Zusammenarbeit zwischen der Jin -Gruppe und einer Forschungsgruppe am Institut für Toxikologie der Medizinischen Hochschule Hannover , von Andreas Rummel , Ph.D., ein Experte für Clostridien- Neurotoxine geführt. Sie verwendeten eine Technik namens Röntgen-Kristallographie , die leistungsstarke Röntgenstrahlen verwendet, um 3D-Bilder von Proteinen auf atomarer Ebene zu erzeugen , um eine genetisch inaktiviert , ungiftig Version des Botulinum-Neurotoxin zu studieren.

Diese Experimente halfen dem Team visualisieren die atomare Struktur von allen drei Teilen des Toxins : 1) der Bereich, der Neuronen erkennt , 2) das Enzym, wie eine Schere, um die menschliche neuronale Proteine ​​geschnitten und verursachen Lähmung wirkt , und 3) die Nadel daß locht , um zu liefern , die das Enzym an die Nervenendigungen . Was mehr ist, erfasst die Forscher auch die Interaktion des Toxins mit einem zweiten Bakterienprotein , genannt ungiftig nonhemagglutinin ( NTNHA ) .

"Wir waren überrascht zu sehen, dass NTNHA , die nicht giftig ist, erwies sich als bemerkenswert ähnlich Botulinum-Neurotoxin sein. Es besteht aus drei Teilen wie eine Kopie des Toxins selbst zusammen . Diese beiden Proteine ​​umarmen sich und Verriegelung mit , was aussieht wie ein Handschlag ", sagte Jin .

Wie das Gift durch den Körper bewegt , wirkt NTNHA als Leibwächter , halten sie aus verschlechtert , wenn die Zeiten hart sind im sauren Magen. , Da diese Studie ergab , hat jedoch das Toxin eine Schwachstelle : wenn das Toxin / NTNHA komplexen schlägt seinen Weg aus dem Dünndarm , es ist der pH-Änderung , die eine Konformationsänderung löst , bricht das Duo , und gibt nur die ungeschützten Toxin in die Blutbahn.

Auf dem Weg zu Prävention und Therapie

Laut Jin , könnte dies neue Erkenntnisse darüber, wie das Botulinum-Neurotoxin und NTNHA balancieren die Notwendigkeit für eine starke Bindung und eine rechtzeitige Freigabe nutzt werden, um sie zu überlisten .

"Wir hoffen jetzt , wir könnten das Toxin und seine Leibwächter mit einem kleinen Molekül, das das falsche Signal sendet täuschen - imitiert pH-Änderung , vorzeitig Aufbrechen ihrer schützenden Umarmung , und verlassen Verdauungsenzymen und Säure des Magens , um ihre Arbeit zu tun" sagte er. " Wir sehen diese Art der Therapie - entweder allein oder in Kombination mit anderen Therapien in der Entwicklung . - Könnte präventiv in einer Zeit, Botulinum-Neurotoxin Kontamination zu einem Gesundheitsproblem gegeben werden "

Außerdem könnte diese Art der Therapie zur oralen Verabreichung entwickelt werden, anstatt Injektion, wodurch es einfacher, große Zahl von Menschen bei einem Ausbruch zu behandeln. Eine ähnliche Strategie kann verwendet werden, um andere Protein -basierte Medikamente , die in der Regel müssen injiziert werden zu liefern. " Hier konnten Proteinwirkstoffen auf eine Botulinum-Neurotoxin -Fragment verknüpft und mit NTNHA geschützt werden. Dann werden wir vielleicht nehmen Sie sie mit dem Mund konnte ", sagte Jin .