Broad Schutz gegen pandemische Grippe-Stämme , einschließlich der 1918 Grippe, zur Verfügung gestellt von Gentherapie Im Mausmodell

Forscher an der Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania haben eine neue Gentherapie , um eine mögliche vereiteln entwickelt Grippe Pandemie. Genauer gesagt, die Ermittler in der Gentherapie -Programm , Abteilung für Pathologie und Labormedizin , von James M. Wilson, MD, PhD, geleitet gezeigt, dass eine Einzeldosis von einem Adeno-assoziierten Virus (AAV) eine breit neutralisierenden Ausdruck Grippe Antikörper in die Nasengänge von Mäusen und Frettchen gibt ihnen einen umfassenden Schutz und eine erhebliche Reduzierung des Grippe -Replikation , wenn tödliche Stämme von H5N1 und ausgesetzt H1N1 Grippe-Virus . Eine von der berüchtigten 1918 -Grippe-Pandemie und ein anderer aus dem Jahr 2009 - Diese Stämme wurden aus Proben vom historischen menschlichen Pandemie verbundenen isoliert.

Wilson, Anna Tretiakova , PhD, Senior Research Scientist , Maria P. Limberis , PhD, Wissenschaftlicher Assistent Professor , alle von der Penn Gentherapie -Programm , und seine Kollegen veröffentlichten ihre Ergebnisse diese Woche online in Science Translational Medicinevor dem Druck . Neben den Penn Wissenschaftler , eingeschlossen die internationalen Bemühungen Kollegen von der Public Health Agency of Canada , Winnipeg , die Universität von Manitoba , Winnipeg , und der University of Pittsburgh . Tretiakova ist auch der Direktor der translationalen Forschung und Limberis ist der Direktor des Tiermodellen Kern , beide mit der Gen-Therapie -Programm

" Die in unserem Papier beschriebenen Experimente liefern wichtige Proof- of-Concept bei Tieren zu einer Technologie-Plattform , die in der Einstellung von nahezu jeder Pandemie oder biologische Angriffe , für die ein neutralisierender Antikörper vorhanden ist oder leicht isolieren eingesetzt werden kann ", sagt Wilson . " Die weitere Entwicklung dieses Ansatzes für eine Grippepandemie hat mehr Dringlichkeit angesichts der Ausbreitung der Infektion in China der tödlichen Vogel -Stamm genommen H7N9 Virus bei Menschen. "

Am Bereit

Influenza -Infektionen sind die siebthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten und zu fast 500.000 Todesfälle weltweit pro Jahr, nach den Centers for Disease Control . Die Entstehung eines neuen Influenza-Pandemie bleibt eine Bedrohung , die in einem viel Verlust an Menschenleben und weltweite wirtschaftliche Störungen führen kann.

Es gibt auch Interesse des Militärs bei der Entwicklung eines Off- the-shelf prophylaktischer Impfstoff sollte Soldaten waffen Stämme von Krankheitserregern im biologischen Kriegsführung ausgesetzt werden.

Menschliche Antikörper mit breiter neutralisierenden Aktivität gegen verschiedene Influenza-Stämme existieren, aber ihre direkte Verwendung als prophylaktische Behandlung ist unpraktisch . Nun werden jährlich Grippe-Impfstoffe durch Züchten der Grippe-Virus in Eiern. Die viralen Hüllproteine ​​auf der Außenseite , nämlich Hämagglutinin , abgespalten und als Impfstoff verwendet werden, variieren von Jahr zu Jahr , je nachdem, welche Grippestämme verbreitet sind, aber . Jedoch führen hohe Mutationsraten der Proteine, die in die Entstehung neuer Virustypenjedes Jahr , die Neutralisation durch bereits existierende Antikörper im Körper (insbesondere spezifische Rezeptorbindungsstellen auf dem Virus, das das Ziel von neutralisierenden Antikörpern ) entziehen.

Dieser Ansatz hat den jährlichen Impfungen gegen die saisonale Stämme von Grippeviren , die voraussichtlich während der kommenden Saison entstehen geführt. Stämme, die außerhalb der menschlichen Bevölkerung ergeben sich beispielsweise in Haustieren , unterscheiden sich von denen , die normalerweise bei Menschen zirkulieren , und kann zu tödlichen Epidemien führen .

Diese Stämme werden auch nicht effektiv durch Impfstoffe für die menschliche Stämme entwickelt , wie mit dem 2009 H1N1-Pandemie gesteuert. Der Impfstoff Entwicklungszeit für diesen Stamm , und im Allgemeinen, war nicht schnell genug , um die Impfung als Reaktion auf eine Schwellen Pandemie zu unterstützen.

Mit diesem Wissen hat die Penn -Team einen neuen Ansatz , der nicht die Auslösung einer Immunantwort , die keine ausreichende Breite nützlich gegen jede Belastung der Grippe andere als die , für die sie als mit herkömmlichen Ansätzen entwickelt wurde , zu sein erfordert.

Die Penn Ansatz ist es, in einen Vektor zu klonen ein Gen, das einen Antikörper , die gegen viele Stämme von Grippe und den Zellen, die die Nasengänge säumen Ingenieur ist es, diese breit neutralisierenden Antikörper zu äußern, effektiv Gründung breite Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von kodiert Grippe-Stämme .

Einen breiten Ansatz

Die rationale zum Targeting Nasenepithelzellen für die Antikörperexpression war , diesen Ausdruck auf der Seite des Körpers, wo das Virus in der Regel den Körper und repliziert , welche die nasalen und oralen Mucosa konzentrieren. Antikörper werden in der Regel von B -Lymphozyten exprimiert so eine Herausforderung war, Vektoren, die Antikörpergene für die nicht- lymphatischen Zellen der Atemwege und der Lunge Nasengängeliefern könnte und funktionellen Antikörperprotein zu exprimieren entwerfen.

AAV9 - - die in der Wilson Labor möglicherweise Behandlung von Patienten mit entdeckt und zuvor durch Limberis ausgewertet zielte die Atem Zellen wurde durch die Verwendung eines Vektors basierend auf einem Primatenviruserzielten Mukoviszidose . Das Team konstruierte eine genetische Nutzlast für AAV9 , die einen Antikörper, der von anderen Forschern gezeigt, wurde eine breite Wirkung gegen Grippe haben zum Ausdruck gebracht.

Wirksamkeit der Behandlung wurde bei Mäusen , die tödliche Mengen von drei Stämme von H5N1 und zwei Stämme von H1N1, die alle mit historischen menschlichen Pandemien (einschließlich der berüchtigten H1N1 1918) in Verbindung gebracht ausgesetzt wurden getestet.

Grippe-Virus schnell in unbehandelten Tieren , die alle benötigten eingeschläfert werden repliziert. Allerdings Vorbehandlung mit dem AAV9 Vektor praktisch stillgelegt Virusreplikation und einen vollständigen Schutz gegen alle Stämme von Grippe bei den behandelten Tieren . Die Wirksamkeit dieser Vorgehensweise wurde auch bei Frettchen , die ein authentisches Modell der menschlichen Grippe-Pandemie -Infektion bieten demonstriert.

" Das Neue an diesem Ansatz ist, dass wir mit AAV und wir liefern die prophylaktischer Impfstoff in die Nase in eine nicht-invasive Art und Weise , nicht ein Schuss wie herkömmliche Impfstoffe, Antikörper passiv zu übertragen , um den Kreislauf ", sagt Limberis .

"Es gibt eine lange Geschichte der Verwendung von Antikörpern gegen Krebs und Autoimmunerkrankungen , aber nur zwei haben für Infektionskrankheiten zugelassen ", sagt Tretikova . " Diese neue Technik wurde für die Entwicklung eines prophylaktischen passiven Vakzine , die kosteneffektiv und leicht handhabbaren und schnell hergestellt werden, ist erlaubt. "

Das Team ist mit verschiedenen Stakeholdern zusammen, um die Entwicklung dieses Produktes für eine Grippepandemie zu beschleunigen und das Potenzial von AAV-Vektoren als generische Lieferfahrzeuge für Gegenmaßnahmen von biologischen und chemischen Waffen zu erkunden.