UC Davis Forscher haben festgestellt , wie und wo im Genom ein Krebs Chemotherapie Mittel wirkt auf und " un- Schweigen " die epigenetisch still Gen, das Angelman-Syndrom , eine seltene Erkrankung des Nervensystems , die durch schwere geistige Behinderung , Krampfanfälle, motorischen Einschränkungen und lachen und lächeln verursacht.
Der Agent , Topotecan , ist ein Topoisomerase-Inhibitor , ein Teil einer Klasse von Medikamenten , die in früheren Untersuchungen zu un- Stille gefunden das Angelman -Gen , was darauf hindeutet , dass es vielleicht therapeutische für die Bedingung , die etwa 1 in 25.000 oder rund wirkt sein 150.000 Menschen weltweit. Aber wie wirkt es bisher nicht bekannt geworden .
Topotecan ist in erster Linie verwendet, um metastatic Krebserkrankungen , einschließlich Eierstockkrebs , Gebärmutterhalskrebs und kleinzelligem Lungenkrebs, indem verhindert Zellen durch Teilung und verursacht den Tod .
Die Forschung , online in den Proceedings der National Academy of Sciences (PNAS ) veröffentlicht wurde, ergab , dass das Medikament stabilisiert die Bildung von RNA-Stränge , die RNA - DNA-Hybride genannt erstellen ' R- Schlaufen , " in der Ube3a Region des gene15q11 - q13 . Das Gen wird in anderen Neuroentwicklungsstörungen , einschließlich Autismus verwickelt . Über 1 Prozent der Fälle von Autismus sind für Vervielfältigungen in 15q11 - q13 oder verknüpft " Dup15q , " Kinder , dass über -express Ube3a .
"Jetzt haben wir einen molekularen Mechanismus für eine vorgeschlagene Medikament für eine Krankheit , so dass wir wissen, wie es funktioniert und beginnen, es zu manipulieren, um Therapien zu entwickeln ", sagte führen Studie Autor Weston Powell, im dritten Jahr Medizinstudent in der Physician Scientist Ausbildung Programm in der UC Davis School of Medicine.
Angelman Syndrom wird durch den Verlust eines mütterlich vererbt Ube3a Gens am 15q11 - q13 -Locus , der in Gehirnneuronen exprimiert wird, verursacht wird. Der Verlust aus dem gleichen chromosomalen Region von der männliche Elternteil geerbt verursacht eine weitere Entwicklung des Nervenbedingung, Prader-Willi- Syndrom , Bekannt für seine Kranken " Zwangsverhalten und unersättlichen Appetit , die, wenn nicht gegengesteuert wird , kann zu krankhafter Fettleibigkeit führen, bekannt.
DNA ist wie ein gedrehtes Seil , Powell erklärt , was das Enzym Polymerase wandert durch einen Thread des Seils um ein RNA- Kopie der DNA-Strang zu erzeugen wird geöffnet. Normalerweise wird die RNA verlässt die DNA , aber manchmal sind die RNA statt hält sich an ein DNA-Stück , und ein " R- Schleife ' gebildet wird. Diese hybridisierten DNA-RNA- Loops Spannung und verhindert die DNA aus mit der Eigenschaft die Flexibilität , die es zu seiner Spiralwendel oder Twisted -Seil- Form zu bilden können . R- Schlaufen selbst sind eine relativ neue Entdeckung , und Forscher haben gerade erst begonnen , zu verstehen, wie sie funktionieren.
Während die Entdeckung der Wirkung von Topotecan ist wichtig , werden zukünftige Untersuchungen festzustellen, wie und ob das Medikament für therapeutische Anwendungen Angelman-Syndrom haben , sagte der Forscher.
" Topotecan wirkt sich auch überall im Genom ", sagte Powell. " Eines der Dinge, es tut, ist zu verhindern Zellen durch Teilung . Das ist, warum es ist ein Krebsmedikament . Aber das ist auch ein Problem , wenn Sie Kinder zu behandeln wollen , weil sie sich teilenden Zellen tötet . "
Powell sagte, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, um festzustellen, ob das Medikament kann optimiert werden, um die globalen Auswirkungen zu beseitigen und nur die Zielregion zu behandeln.
Senior Studie Autor Janine LaSalle , Professor für Mikrobiologie und Immunologie und Forscher mit der UC Davis MIND Institute angegliedert , sagte, dass die Studie unterstreicht die Bedeutung der Epigenetik zu verstehen selten und häufiger neurologische Entwicklungsstörungen .
" Was bestimmt , ob Sie Prader-Willi- Syndrom oder Angelman-Syndrom ist, ob die mütterliche oder väterliche Gen fehlt ", sagte LaSalle . "Das sind die klassischen Lehrbuch epigenetische Störungen, die die elterliche Prägung . Es geht nicht nur um den Chromosomen , aber es ist in dem '' " oder die "" " sie kommen. In unserer Studie zeigen wir, dass R- Schlaufen bilden auf der aktiven väterlichen Chromosomen innerhalb des Prader-Willi- Region regulieren Prägung des Angelman -Gen , Ube3a , auf dem mütterlichen Chromosom.
" Epigenetik die Schichten , die auf der Oberseite des genetischen Codes von der Umgebung gebracht werden . In dem Fall der bedruckten Vererbung dieser beiden Krankheiten ist es einfach die Umgebung davon, ob die Chromosomen wandern durch das Ei oder Spermien . Aber Umwelteinflüssen , wie Diät und Schadstoffbelastung , betreffen auch die epigenetische Schichten und werden immer häufiger in Erkrankungen wie Autismus immer wichtiger. "
LaSalle sagte, dass die Feststellung ist auch wichtig, weil die Krankheiten, die durch Defekte in einem gemeinsamen chromosomalen Locus für Autismus - Spektrum-Störungen verursacht . Umlagerungen in 15q steigen , sagte sie, in den beiden nicht-menschlichen Primaten und Menschen. Ihr Labor hat kürzlich einen Zusammenhang zwischen polychlorierte Biphenyle (PCB) Ebenen und 15q Umlagerungen in der menschlichen post mortem Gehirn. Zukünftige Untersuchungen werden die Rolle der Strom persistente organische Schadstoffe , wie polybromierte Diphenylether (PBDE ) , die eine Rolle bei der Förderung von Chromosomenaberrationen und epigenetische Veränderungen in dieser Region haben können, zu prüfen.