Das Konzept hinter der Gentherapie ist einfach: zu liefern ein gesundes Gen für eines, das mutiert ist, zu kompensieren. Neue Forschung im Journal of Neuroscience veröffentlicht schlägt vor, dieser Ansatz kann schließlich eine praktikable Option, Rett-Syndrom , die meisten Sperren der Autismus -Spektrum-Störungen zu behandeln. Gail Mandel , Ph.D., ein Howard Hughes Investigator an der Oregon Health and Sciences University, führte die Studie . Das Rett Syndrome Research Trust , mit freundlicher Unterstützung des Rett Syndrome Research Trust UK und Rett-Syndrom Forschung
Im Jahr 2007 , Co-Autor Adrian Vogel, Ph.D., an der Universität von Edinburgh erstaunt die wissenschaftliche Gemeinschaft mit Proof-of- concept , dass Rett ist heilbar , durch Umkehrung Symptome bei erwachsenen Mäusen. Seine unerwartete Ergebnisse katalysierten Labors auf der ganzen Welt , eine Vielzahl von Strategien verfolgen , um die präklinische Befunde , die Menschen zu verlängern.
Die heutige Studie ist die erste , um Umkehr der Symptome in ganz symptomatisch Mäusen mit Hilfe von Techniken der Gentherapie , die Potenzial für die klinische Anwendung haben zu zeigen.
Rett-Syndrom ist eine X-chromosomal neurologische Erkrankung primär auf Mädchen; in den USA sind etwa 1 in 10.000 Kinder jährlich mit Rett geboren. In den meisten Fällen beginnen die Symptome , um zwischen 6 und 18 Monate alt sind manifestieren , als Meilensteine der Entwicklung sind vermisst oder verloren. Die folgende Regression durch Verlust der Sprache , Mobilität und Funktionshandgebrauch, die oft von Rett Unterschrift Geste ersetzt wird gekennzeichnet : Händeringen , manchmal so intensiv, dass es eine Konstante während jede wache Stunde ist . Andere Symptome sind Krampfanfälle , Zittern, orthopädischen und Verdauungsstörungen, Atemstörungen und anderen autonomen Wertminderungen , sensorische Probleme und Angst. Die meisten Kinder leben bis ins Erwachsenenalter und benötigen rund um die Uhr Betreuung .
Die Ursache des Rett-Syndrom ist schrecklich Konstellation von Symptomen liegt in Mutationen des X-chromosomal- Gen namens MECP2 (methyl CpG -bindende Protein ) . MeCP2 ist ein Master -Gens , das die Aktivität vieler anderer Gene reguliert , sie einzuschalten oder auszuschalten.
" Die Gentherapie ist gut für diese Erkrankung geeignet", erklärt Dr. Mandel . "Weil MeCP2 bindet an DNA über das gesamte Genom , gibt es kein einzelnes Gen noch , daß wir zu und Ziel mit einem Medikament zeigen. Deshalb ist die beste Chance, einen großen Einfluss auf die Störung ist , den zugrunde liegenden Defekt in so viele Zellen auf Korrektheit der Körper wie möglich. die Gentherapie ermöglicht es uns, das zu tun. "
Gesunde Gene in Zellen an Bord eines Virus, das als Trojanisches Pferd handelt verschickt werden. Viele verschiedene Arten dieser Trojanische Pferde existieren. Dr. Mandel verwendet Adeno-assoziierten Virus Serotyp 9 ( AAV9 ), die den ungewöhnlichen und attraktiven Fähigkeit, die Blut -Hirn-Schranke hat . Dies ermöglicht es dem Virus und seiner Ladung zu intravenös, anstelle der Verwendung invasiver direkter Gehirn -Delivery-Systeme , die Bohren Bohrlöcher in den Schädel erfordern, verabreicht werden.
Da das Virus hat begrenzten Laderaum , kann es nicht tragen das gesamte MECP2 -Gen . Co-Autor Brian Kaspar von Nationwide Kinderkrankenhaus arbeitete mit der Mandel -Labor nur verpacken wichtigsten Segmente des Gens . Nachdem sie in das Rett -Mäuse injiziert , machte das Virus seinen Weg in den Zellen im ganzen Körper und das Gehirn , die Verteilung des modifizierten Gens , welches dann begonnen, das MeCP2 -Protein zu produzieren .
Wie in menschliche Weibchen mit Rett-Syndrom , nur etwa 50% der Mauszellen haben eine gesunde Kopie des MECP2 . Nach der Gentherapie -Behandlung 65% der Zellen hatte nun einen funktionierenden MECP2 -Gen .
Die behandelten Mäuse zeigten profunde Verbesserungen der motorischen Funktion , Zittern , Krampfanfälle und hinteren Gliedmaßen umklammert . Auf zellulärer Ebene die kleinere Körpergröße von Neuronen in mutierten Zellen gesehen wurde wieder normal . Biochemische Experimente nachgewiesen, dass das Gen, seinen Weg in die Kerne von Zellen gefunden, und wurde wie erwartet funktioniert , die an DNA binden .
Ein Symptom, das Rett nicht gelindert wurde, war abnorme Atmung. Forscher vermuten, daß die Korrektur , die sie möglicherweise gezielt eine größere Anzahl von Zellen als die 15% , die in dem Hirnstamm erreicht war .
" Wir haben gelernt, eine kritische und ermutigend Punkt mit diesen Experimenten - . , Dass wir nicht haben, um jede Zelle , um Symptome umkehren Wenn man von 50 % bis 65% der Zellen mit einem funktionierenden Gens führte zu signifikanten Verbesserungen zu korrigieren ", sagte Co -author Saurabh Garg .
Eine der möglichen Herausforderungen der Gentherapie bei Rett ist die Möglichkeit der Bereitstellung mehrerer Kopien des Gens in eine Zelle . Wir wissen aus der MECP2 Vervielfältigung Syndrome , dass zu viel von diesem Protein ist schädlich. "Unsere Ergebnisse zeigen , dass nach der Gentherapie -Behandlung die richtige Menge an MeCP2 Protein wurde zumindest in der Hand ausgedrückt. , Mit diesen Methoden , die Überexpression von MeCP2 war kein Problem ", sagte Co-Autor Daniel Lioy .
Dr. Mandel darauf hingewiesen, dass wichtige Schritte verbleiben, bevor klinische Studien beginnen können . "Unsere Studie ist ein wichtiger erster Schritt bei der Hervorhebung der Potenzial für AAV9 um die Behandlung der neurologischen Symptomen in Rett . Wir arbeiten an der Verbesserung der Verpackung von MeCP2 in dem Virus , um zu sehen , ob wir einen größeren Anteil der Zielzellen und damit die Symptome zu verbessern noch weiter ", sagte Mandel . Mitarbeiter Hélène Cheval und Adrian Vogel sehe dies als einen vielversprechenden Nachfolger des 2007 der Arbeit zeigen, Symptom Umkehr in Rett -Mäuse . " Diese Studie verwendet genetische Tricks, die nicht direkt auf den Menschen übertragbar sein könnte, aber das hier verwendete könnte im Prinzip liefern ein gentherapeutisch AAV9 vector . Dies ist ein wichtiger Schritt nach vorn , aber es gibt einen Weg vor uns . "
" Gentherapie hat eine bewegte Straße in den vergangenen Jahrzehnten hatten aber erlebt eine Renaissance aufgrund der jüngsten technologischen Fortschritte . Europa und Asien haben Gentherapie Behandlungen bereits in der Klinik und es ist wahrscheinlich , dass die USA folgen. Unser Ziel ist es nun, Priorisierung der nächsten Schlüsselexperimente und ihre Ausführung zu erleichtern , so schnell wie möglich. die Gentherapie , insbesondere auf das Gehirn , ist ein heikles Unterfangen , aber ich bin vorsichtig optimistisch, dass mit dem richtigen Team können wir einen Plan für die klinische Entwicklung Layout . ich gratuliere dem Mandel -und Vogel- Labors auf der heutigen Veröffentlichung, die die dritte , von der MECP2 Consortium in einer kurzen Zeit erzeugt werden soll ", sagte Monica Coenraads , Executive Director des Rett Syndrome Research Trust und Mutter einer Tochter im Teenageralter mit der Erkrankung .