Autismus- Gen stunts Neuronen , aber das Wachstum wieder hergestellt werden kann , bei Mäusen

Brown University -Forscher haben einen genetischen Mangel an Autismus bei Menschen zu bestimmten molekularen und zellulären Konsequenzen, die deutliche Defizite bei Mäusen , wie gut Neuronen können die komplizierten Branchen , mit denen sie die Gehirnschaltkreiseanschließen können wachsen verursachen verwickelt zurückzuführen . Die Forscher zeigen auch in ihrer Studie ( Online 12. September 2013 , in Neuron ) , dass sie die richtige neuronalen Wachstums durch Kompensation für die fehlgeleiteten molekularen Mechanismen identifiziert sie wiederherstellen könnte .

Die Studie umfasst das Gen, das ein Protein namens NHE6 produziert . Mutation des Gens ist direkt mit einer seltenen und schweren Autismus bedingten Zustand, wie Christi Syndrom verbunden. Aber Wissenschaftler, darunter der leitende Autor Dr. Eric Morrow, auch verbunden , die das Protein mit allgemeineren Autismus.

" In generali Autismus dieses Protein herunterreguliert ", sagte Morrow , Assistant Professor für Biologie in der Abteilung für Molekularbiologie , Zellbiologie und Biochemie an der Brown und ein Psychiater, der Autismus -Patienten an der Bradley Hospital in East Providence sieht . " Das ist für uns bedeutete, dass die Herunterregulierung von NHE6 ist relevant für eine beträchtliche Teilmenge von Autismus. "

Die NHE6 Protein hilft, Säure in den Endosomen der Zellen regulieren. Diese sind für den Transport von Endosomen Material um Zellen und zum Abbau von Proteinen, einschließlich solcher, die Neuronen , die kunstvoll verzweigte Axone und Dendriten , die neuronalen Verbindungen bilden wachsen signalisieren verantwortlich.

In ihren Experimenten die Forscher messen Säure in den Endosomen von Gehirnzellen von normalen Mäusen und in Mäusen, die mit Mutationen in der NHE6 Gens. Sie fanden heraus, dass die mutierten Mäuse hatten signifikant höhere Endosom Säure. Die mutanten Mäusen mit der höheren Endosom Säure hatte auch mehr Abbau eines Rezeptorprotein , genannt TrkB , das einen neurotrophen Faktor bezeichnet BDNF reagiert . Gemeinsam signalisieren Axon und Dendriten Wachstum und Verzweigung.

Hat der höheren Säuregehalt und unteren Ebenen der TrkB Signal Einfluss auf die Nervenzellen ? Morrow und seine Kollegen konnten direkt im Gehirn der Maus zeigen, dass die neuronale Verzweigung wurde abgenommen, da waren die Anzahl und die Laufzeit von Verbindungen zwischen Nervenzellen , die Synapsen . Mehr noch , die Zusammenarbeit mit Co-Autorin Julie Kauer , Professor für Medizin in der Abteilung für Molekulare Pharmakologie , Physiologie und Biotechnologie, sahen sie synaptische und Schaltungsfunktion in den Mäusen , und sie fanden Defizite entsprechend diesen anatomischen Befunde.

"Eine der vorrangigen Probleme bei Erkrankungen wie Autismus , denken wir , ist, dass es ein Problem der Kommunikation zwischen verschiedenen Bereichen des Gehirns und Nervenzellen miteinander kommunizieren, in Netzwerken ", sagte Morrow , der mit dem Braun -Institut für Hirnforschung angegliedert ist .

Die Suche nach einem Rettungs


Die neurotrophic factor BDNF wieder neuronalen Verzweigungen Wachstum in Zellen mit NHE6 Gendefekte .
Die obere Reihe zeigt ein Neuron ohne Defekt (links) und einer weniger verzweigt Neuron mit dem NHE6 Defekt (rechts).
Neuronen unten ist (kein Defekt auf der linken Seite , mit der Fehler auf der rechten Seite) erhalten BDNF .
Bildnachweis: Morrow Labor / Brown University

Nachdem eine bestimmte Kette von Ereignissen , durch die Mutationen NHE6 untergraben neuronale Verzweigung und Verbindung entdeckt , Morrow und Hauptautoren Qing Ouyang und Sofia Lizarraga wollte Fischer wissen, warum und ob sie es beheben könnte .

Manchmal Säure im Endosom können proteinabbauenden Enzymen genannt Proteasen aktivieren . Das Team vermutet , dass vielleicht die Säure aus dem Fehlen NHE6 resultierende führte Proteasen TrkB verschlechtern , im Vergleich zu normalen, Verringerung ihrer Ebenen in mutierten Neuronen. Wenn sie behandelt Mutantenzellen mit einem Protease -Hemmer genannt Leupeptin , fanden sie , dass die TrkB Ebenen und Signalisierung nahe denen in normalen Zellen gefunden Niveau zurückgekehrt .

Da TrkB hat die Aufgabe, mit BDNF zu binden, die Hypothese der Forscher auch , dass, wenn das Problem der NHE6 Mutation war eine Reduktion der TrkB , um das Problem vielleicht eine geeignete Ende geführte wäre, BDNF , Zellen direkt zu verwalten. Tatsächlich fanden sie, dass NHE6 mutierten Zellen , wenn man ihnen zusätzliche BDNF , produziert Axon und Dendriten Wachstum und Verzweigung das war mehr wie normale Neuronen.

" In diesem Beitrag zeigen wir, dass BDNF Signalisierung in den mutierten Mäusen abgeschwächt , aber es wird nicht blockiert ", sagte Morrow . " Sie können die [ neuronalen Wachstums ] zu retten , indem Sie die Signalisierung. "

Es gibt bereits Medikamente entwickelt, um Dosen von Chemikalien, die im Körper zu erhöhen oder Mimik BDNF zu liefern , sagte Morrow , aber viele weitere Tests jenseits dieser Studie müsste getan werden , bevor Wissenschaftler und Ärzte konnte wissen, ob ein BDNF -bezogene Medikament könnte eine therapeutische haben bewirken für Patienten mit Christi Syndrom oder einer verbundenen Form des Autismus .

" Wir glauben nicht, dass dies alles über den Zustand", sagte Morrow . "Aber wenn wir in der Lage , diesen einen Mechanismus, durch Zugabe von exogenen Medikament zu behandeln , wäre es genug zu reparieren oder ein Element davon? "

Christianson Syndrom und vielleicht nur eine Teilmenge von Autismus scheint mit Defiziten in neuronalen Verzweigungen beziehen . Einige Formen von Autismus in der Tat von zuviel Zweigwachstumführen kann. Darüber hinaus , Ärzte haben keine präzise Weise zu sagen, ob ein Kind mit Autismus diagnostiziert hat zu viel oder zu wenig neuronale Verzweigung.

Aber angesichts der Studienergebnisse darauf hindeutet, dass NHE6 eine Rolle bei einigen Autismus Formen vielleicht durch Behinderung neuronaler Verzweigungen spielen , die neue Forschung schlägt vor, ein Ziel für die Behandlung es .