Ein Team von UC San Fran Wissenschaftler geführt hat die Störung eines einzelnen Zelltyp identifiziert - in einer bestimmten Hirnregion, und zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Entwicklung des Gehirns - als wesentlicher Faktor bei der Entstehung von Autismus.
Die Feststellung , in der Zeitschrift Cell berichtet, wurde mit Techniken erst in den letzten Jahren entwickelt hat , und markiert einen Wendepunkt in der Autismus-Spektrum- Störungen ( ASD ) Forschung.
Groß Gensequenzierung Projekte enthüllt Hunderte von Autismus - assoziierten Gene , und Wissenschaftler haben damit begonnen, neue Methoden zu nutzen, um zu entschlüsseln , wie Mutationen in diesen unterschiedlichen Gene könnten zusammenlaufen , um ihre Wirkung im sich entwickelnden Gehirn auszuüben.
Die neue Forschung konzentrierte sich auf nur neun Gene , die am stärksten mit Autismus in den letzten Sequenzierung Studien verbunden sind, und untersucht deren Auswirkungen mit genauen Karten der Genexpression während der menschlichen Entwicklung des Gehirns.
Von Jeremy Willsey , Doktorand im Labor von Senior-Autor Matthew W. State, MD, PhD, der UC San Francisco ( UCSF ) führte , zeigte die Gruppe , dass diese Gruppe von Genen , Anomalien in Gehirnzellen als kortikalen Projektionsneuronen bekannt beiträgt in die tiefsten Schichten der Entwicklungs präfrontalen Kortex während der mittleren Periode der Entwicklung des Fötus .
Unter Hunderten von Zelltypen im Gehirn zu einem bestimmten Zeitpunkt in der menschlichen und - wenn eine Reihe von Entwicklungsszenarienin mehreren Hirnregionen sind mit Sicherheit am Arbeitsplatz in ASDs , die Fähigkeit, diese spezifischen genetischen Mutationen in einem bestimmten Satz von Zellen zu platzieren Entwicklung - ist ein entscheidender Schritt in der Anfang zu verstehen, wie Autismus kommt.
"Angesichts der kleinen Untergruppe von Autismus -Gene die wir untersucht , keine Erwartung , dass wir den Grad der Raum-Zeit- Konvergenz , die wir sahen, hatte ich sehen ", sagte Staats , Vorsitzender der Abteilung für Psychiatrie an der UCSF und eine internationale Autorität über die Genetik der neurologische Entwicklungsstörungen .
"Dies legt nahe, dass, obwohl es Hunderte von Autismus Risiko-Genen , die Anzahl der zugrunde liegenden biologischen Mechanismen weit weniger sein . Dies ist ein sehr wichtiger Anhaltspunkt für Präzisionsmedizinfür Autismus auf die Entwicklung von personalisierten und zielgerichtete Therapien zu fördern. "
ASD , sowie durch repetitive Verhaltensweisen und / oder beschränkten Interessen , durch Defizite in der sozialen Interaktion und Sprachentwicklung gekennzeichnet sind dafür bekannt, eine starke genetische Komponente haben .
Aber diese Störungen sind außerordentlich komplex , mit erheblichen Schwankungen der Symptome und Schweregrad , und es scheint nicht, eine kleine Sammlung von Mutationen weit unter allen Betroffenen , die immer auf ASD führen geteilt werden.
Stattdessen mit dem Aufstieg der neuen Sequenzierungsmethoden in den vergangenen Jahren haben Forscher viele seltene , nicht geerbt , spontane Mutationen, die in Kombination mit anderen genetischen und nicht- genetischen Faktoren handeln, um ASD verursachen scheinen identifiziert. Schätzungen zufolge könnten Mutationen in nicht weniger als 1.000 Gene eine Rolle bei der Entstehung dieser Erkrankungen spielen .
Während die Forscher wurden ermutigt , dass spezifische Gene werden nun rasch an ASD gebunden , sagte Staats die komplexe genetische Architektur der ASD erweist sich auch eine Herausforderung sein . "Wenn es gibt tausend Gene in der Bevölkerung, die dazu beitragen können, in unterschiedlichem Maße zu riskieren , und jeder hat mehrere Entwicklungsfunktionen, es ist nicht sofort ersichtlich, wie es weitergehen , um festzustellen , was speziell im Zusammenhang mit Autismus . Und ohne diese , ist es sehr schwierig, wie Sie neue und bessere Medikamente entwickeln zu denken. "
Um zu beginnen , mit diesen Fragen auseinandersetzen , die beteiligten Forscher in der neuen Studie erstmals als " Samen " der neun Gene , die am stärksten mit ASD in den letzten Sequenzierung Forschung aus ihren Laboren und andere gebunden haben gewählt . Wichtig ist, dass diese neun Gene , nur weil die statistischen Daten für eine Beziehung zu ASDs gewählt , nicht weil ihre Funktion bekannt war , eine Theorie über die Ursache ASDs passen. "Wir fragten , wo die Leitungen führen uns , ohne vorgefasste Vorstellung davon, wo sie uns zu nehmen", sagte Staats .
Das Team dann nutzte BrainSpan , ein digitaler Atlas von einem großen Forschungskonsortium zusammengesetzt , darunter Co-Autor Nenad Šestan , MD, PhD, und Kollegen an der Yale School of Medicine . Basierend auf gespendet GehirnprobenBrainSpan Dokumente , wie und wo Gene im menschlichen Gehirn über die Lebensdauer ausgedrückt. Die Wissenschaftler, die ebenfalls enthalten Bernie Devlin , PhD, von der University of Pittsburgh School of Medicine, Kathryn Roeder , PhD, von der Carnegie-Mellon University und James Noonan , PhD, von der Yale School of Medicine, verwendet dieses Tool, um zu untersuchen , wann und wo die neun Samengenenverbinden sich mit anderen Genen in " Co-Expression Netzwerke " zu verdrahten , das Gehirn oder seine Funktion aufrecht zu erhalten.
Die daraus resultierenden Co-Expression Netzwerke wurden dann unter Verwendung einer Vielzahl von vorher festgelegten Kriterien , ob sie zeigte einen zusätzlichen Hinweis zum an ASD zusammen. Sobald diese Verbindung hergestellt wurde , waren die Autoren dann in der Lage , nach Hause in auf , wo im Gehirn und bei der Entwicklung dieser Netzwerke wurden zu lokalisieren , die in kortikalen Projektionsneuronen in den Schichten 5 und 6 des präfrontalen Kortex gefunden erwiesen , und während ein Zeitraum nach der Empfängnis , der 10 bis 24 Wochen . Bemerkenswert ist, eine Studie mit unterschiedlichen Methoden und in der gleichen Ausgabe von Cell veröffentlicht impliziert auch kortikalen Projektionsneuronen in ASD .
" Um diese Gen-Netzwerke , wie stark verbunden , wie sie sind , als konvergent , da sie zu sehen , ist schon erstaunlich ", sagte Willsey " Ein wichtiges Ergebnis der Studie ist, dass zum ersten Mal gibt es uns die Möglichkeit, gezielte Experimente basierend auf Design eine starke Vorstellung davon , wann und wo im Gehirn die wir betrachten sollten spezifische Gene mit spezifischen Mutationen . "
Zusätzlich zu seiner Bedeutung in der ASD Forschung sieht Staat die neue Arbeit als ein Spiegelbild der enormen Wert von " Big Science " Bemühungen , wie groß angelegte kooperative Genomstudien und die Schaffung von grundlegenden Ressourcen wie den BrainSpan Atlas.
Eine Karte der Landschaft der Entwicklung der Human einen Satz unvoreingenommene Autismus Gene, die wir haben Vertrauen in , und : "Wir konnten nicht schon vor auch zwei Jahre getan haben ," State sagte, " weil wir nicht über die wichtigsten Zutaten Gehirn. Diese Arbeit kombiniert Daten groß angelegte " -omik " setzt , um in ein tieferes Verständnis der komplexen Beziehung zwischen Genetik und Biologie zu drehen. "