Algorithmus entwickelt, um genomische Insertionen und Deletionen in Autismus beteiligt aufzudecken , OCD

Mit drei Milliarden Buchstaben im menschlichen Genom , so scheint es schwer zu glauben, dass das Hinzufügen eines DNA-Basen hier oder Entfernen eines DNA-Basen es könnte viel von einer Wirkung auf unsere Gesundheit haben. In der Tat können solche Insertionen und Deletionen dramatisch verändern biologische Funktion , was zu Erkrankungen von Autismus zu Krebs. Dennoch ist es schwierig gewesen, diese Mutationen zu detektieren. Nun hat ein Team von Wissenschaftlern am Cold Spring Harbor Laboratory ( CSHL ) eine neue Möglichkeit, Genomsequenzen zu analysieren , dass so genannte Einfügen und Löschen von Mutationen in Genomen von Menschen mit Krankheiten wie Autismus ( wie " indels " bekannt) lokalisiert ausgedacht , Zwangsstörungen und Tourette-Syndrom .


Die Buchstaben im menschlichen Genom carry Anweisungen, um Proteine ​​zu bilden , über einen Code aus drei Buchstaben . Jedes Trio buchstabiert ein Wort , und die Worte werden in einem Satz aufgereiht , um eine spezifische Protein zu bauen. Einfügen oder Löschen einen Brief ( "e" in diesem Beispiel) verschiebt die Drei-Buchstaben- Code. Bekannt als eine Frameshift , führen diese Mutationen die restlichen Worte falsch geschrieben werden und das Protein Satz unverständlich zu werden.
Credit: J. Jansen / Cold Spring Harbor Laboratory

Die Buchstaben im menschlichen Genom carry Anweisungen, um Proteine ​​zu bilden , über einen Code aus drei Buchstaben . Jedes Trio formuliert eine " Wort ; " Wörter werden dann zusammen in einem Satz aufgereiht , um ein spezifisches Protein zu bauen. Wenn ein Buchstabe versehentlich eingeführt oder aus unserem Genom gelöscht , schaltet das Drei-Buchstaben- Code eine Kerbe , so dass alle nachfolgenden Worte falsch geschrieben werden. Diese " Frameshift " Mutationen bewirken, dass das Protein Satz unverständlich zu werden. Verlust eines einzelnen Proteins kann verheerende Folgen für die Zellen , was zu Dysfunktion und manchmal zu schweren Erkrankungen .

DNA Insertionen und Deletionen von unterschiedlicher Länge und Sequenz . Jedes indel können in der Größe von einem DNA Brief an Tausende reichen , und sie sind oft stark repetitiven . Deren Variabilität hat es schwierig, indels identifizieren gemacht , trotz großer Fortschritte in der Genom-Sequenzierung Technologie. Sie sind in der Tat, Regionen des Genoms, die verborgen Ansicht geblieben als Forscher suchen für die Mutationen , die Krankheiten verursachen .


Jeder Punkt steht für eine kurze Sequenz von DNA aus der Lesevorgänge auf ein Gen kartiert. Der rote Pfad legt das normale Version des Gens , während der gelbe Weg formuliert einen abgeschnittenen Pfad mit dem indel . Die blaue " Spikes " zeigen, wo es andere Fehler in der liest , die hier abgebildet sind .
Bildnachweis: M. Schatz / Cold Spring Harbor Laboratory

Ein Team von CSHL Wissenschaftler, darunter Assistenzprofessoren Mike Schatz, Gholson Lyon, und Ivan Iossifov und Professor Michael Wigler , hat eine Möglichkeit, existierende genomische Datensätze für indel Mutationen Mine entwickelt . Das Verfahren , das sie Skalpell rufen beginnt durch Zusammenfassung alle Sequenzen aus einer bestimmten genomischen Region . Skalpell - ein Computer- Formel oder Algorithmus - erstellt dann ein neues Sequenzabgleich für diesen Bereich , ähnlich wie das Zusammensetzen Teile eines Puzzles .

"Diese indels sind wie sehr feine Schnitte zum Genom - Orte, an denen DNA eingefügt oder gelöscht - und Skalpell bietet uns eine Rechen Linse zu vergrößern und sehen, genau dort, wo die Schnitte auftreten ", sagt Schatz, eine quantitative Biologe . Solche Informationen sind wichtig für die Mutationen , die Krankheiten verursachen verstehen . In der Arbeit in Nature Methods veröffentlicht , verwendet das Team Skalpell für indels in Patientenproben zu suchen. Lyon, ein CSHL Forscher , der auch ein praktizierender Psychiater arbeitete mit seinem Team , um einen Patienten mit schwerer Tourette-Syndrom und Zwangsstörungen zu analysieren , die Ermittlung und Validierung mehr als tausend indels , um die Genauigkeit des Verfahrens zu demonstrieren.

Die CSHL Team führte eine ähnliche Analyse für indels , die mit Autismus assoziiert sind zu suchen. Sie untersuchten eine Datenmenge von 593 Familien aus der Simons Simplex Collection, eine Gruppe ganz aus Familien mit einem betroffenen Kind , aber keine anderen Familienmitglieder mit der Erkrankung zusammengesetzt ist. Während die Forscher entdeckt, insgesamt 3,3 Millionen indels über die 593 Familien , die meisten schienen relativ harmlos. Trotzdem standen einige Dutzend Mutationen aus, um gezielt mit Autismus in Verbindung gebracht werden . " All dies führt zu unserem Körper an Wissen über die spontane Mutationen, die Autismus verursachen ", sagt Schatz .

Jedoch kann das Werkzeug viel breiter angewendet werden. "Wir sind mit Pflanzenwissenschaftler , Krebs Biologen und andere Zusammenarbeit , auf der Suche nach indels ", sagt Schatz . "Dies ist ein leistungsfähiges Werkzeug , und wir freuen uns darauf, enthüllt neue Stücke des Genoms, die einen Unterschied machen , während des Baum des Lebens. "