Potentielle Lösung für Melanom- Widerstand gegen Vemurafenib
Forscher an Moffitt Cancer Center in Tampa, Fla. , Und seine Kollegen in Kalifornien haben festgestellt , dass der XL888 Inhibitor kann Widerstand gegen die verhindern Chemotherapie Medikament Vemurafenib , die üblicherweise für die Behandlung von Patienten mit verwendet Melanom .
Vemurafenib Widerstand durch eine verminderte Apoptose (programmierter Krebszelltod ) Antwort aus. Nach Angaben der Forscher , ist das Gleichgewicht zwischen Apoptose und Zellüberleben von einer Familie von Proteinen reguliert. Das Überleben von Melanomzellen gesteuert wird, teilweise durch einen anti -apoptotischen Proteins ( Mcl -1) , die von einer bestimmten Art von Inhibitor geregelt wird .
Ihre aktuellen Erkenntnisse , in sechs verschiedene Modelle von Vemurafenib Beständigkeit und in beiden Reagenzglas-Studien und in Melanom-Patienten getestet , zeigten eine induzierte Apoptose Antwort und Tumor Regression , wenn der XL888 Inhibitor wieder die Wirksamkeit von Vemurafenib .
Die Studie erschien in der jüngsten Ausgabe von Clinical Cancer Research ,eine Publikation der American Association for Cancer Research.
" Die eindrucksvolle klinische Ansprechen von Melanom-Patienten zu Vemurafenib wurde von Resistenzen begrenzt worden ist, eine große Herausforderung für die keine Managementstrategien vorher bestanden ", sagte Studie Co-Autor Keiran SM Smalley , Ph.D., von Moffitt Abteilungen Molekulare Onkologie und kutane Onkologie . " Wir jedoch zum ersten Mal , dass die Hitzeschockprotein -90 ( HSP90 ) -Inhibitor XL888 windet Widerstand durch eine Anzahl von Mechanismen nachgewiesen haben. "
Die Vielfalt der Resistenzmechanismus wurde erwartet, dass die Entwicklung zukünftiger klinischer Studien zur Verhinderung oder Behandlung Resistenz gegen Inhibitoren wie vemurafenib erschweren.
" Diese Erwartung führte uns zu der Hypothese , dass Inhibitor Widerstand könnte am besten durch breit gezielte Strategien , die mehrere Wege gleichzeitig hemmen verwaltet werden ", erklärte Smalley .
Die Familie HSP90 war bekannt, dass Krebszellen durch die Regelung Krebszellen , so dass es ein gutes Ziel für die Behandlung zu erhalten. Nach Angaben der Autoren , die Kombination von Vemurafenib Vemurafenib und XL888 überwand Widerstand , indem sie auf HSP90 durch mehrere Signalwege.
Es war bereits Hinweise, dass HSP90 -Inhibitoren könnten mehrere Medikamenten Chemotherapie-Resistenz -Mechanismen in einer Reihe von Krebsarten, einschließlich nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und überwinden Brustkrebs . Da XL888 ist ein neuartiger, oral verfügbarer Inhibitor von HSP90 , hofften die Forscher , dass sie die Krebszellzyklusin Melanomzelllinien zu verhaften.
In ihrer Studie die Inhibierung von HSP90 führte zur Verschlechterung der Anti apoptopiuc Mcl -1-Protein . Die Antworten auf XL888 wurden als " sehr langlebig mit keine resistenten Kolonien Schwellen folgenden vier Wochen Dauer medikamentöse Behandlung. " Gekennzeichnet In anderen Studien nicht mit XL888 , resistente Kolonien " in jedem Fall aufgetaucht ", berichtete sie .
"Wir haben zum ersten Mal , die alle Signalproteine in Vemurafenib Widerstand verwickelt " Kunden " von HSP90 und dass die Hemmung des HSP90 sind, können Empfindlichkeit wiederherzustellen Vemurafenib gezeigt ", schloss Smalley und seine Kollegen . "Unsere Studie liefert die Begründung für die Dual- Targeting von HSP90 mit XL888 und Vemurafenib zur Behandlung von Melanom-Patienten , um zu begrenzen oder zu verhindern, dass Chemotherapie-Resistenz . "