Wie der Mensch könnte von Unusual Antikörper Entdeckt In Kühe profitieren

Die Menschen wurden Anhebung Kühe wegen ihres Fleisches , Häute und Milch seit Jahrtausenden. Nun scheint es , dass die Kuh Immunsystem hat auch einiges zu bieten. Eine neue Studie von Wissenschaftlern des Scripps Research Institute ( TSRI ) sich auf eine außergewöhnliche Familie der Kuh Antikörper Punkte , um neue Wege führten zu Humanarzneimitteln zu machen.

" Diese Antikörper Antikörper " Struktur und ihren Mechanismus zum Erstellen Vielfalt bisher noch nicht bei anderen Tieren gesehen worden ' ", sagte Vaughn V. Smider , Assistant Professor für Zell- und Molekularbiologie an TSRI und Principal Investigator für die Studie, die die erschienen Titelstory in der Zeitschrift Cell.

Infektabwehr

Antikörper , Teil unseres Immunsystems sind große Proteine, die Hummern ähneln - mit einem Schwanz und zwei identische Arme zum Ergreifen konkreter Ziele (so genannte " Antigene ", oft Teile von Bakterien oder Viren) . Am Geschäfts Ende jedes Arms ist eine kleine Gruppe von Proteinschleifen genannt komplementaritätsbestimmende Regionen oder CDRs , die eigentlich den Grabbing zu tun. Die zusammen kann zu fast jeder fremde Eindringlinge des Körpers binden - durch Umstellung und Mutation der Gene, die für CDRs , kann das Immunsystem eines Tieres eine große und vielfältige Population von Antikörpern zu erzeugen.

Bei Menschen und bei vielen anderen Säugetieren, die meisten eines Antikörperspezifität für ein Ziel ist durch den größten CDR-Region , CDR H3 bestimmt. Forscher haben finden Hinweise, die eine ungewöhnlich lange Version dieser Domäne kann manchmal der Schlüssel zu einer erfolgreichen Verteidigung gegen eine gefährliche Infektion sein. Zum Beispiel wird in einer Studie berichtete Naturim August letzten Jahres , Ian A. Wilson, der Hansen Professor für Strukturbiologie und Vorsitzender der Abteilung für Integrative Strukturbiologie und Computational Biology am TSRI und Mitarbeiter ist isoliert ein Anti -HIV-Antikörper mit einer langen Region CDR H3 - zweimal normale Länge - das erlaubt es eine entscheidende Struktur auf dem Virus zu greifen und dadurch die Infektiosität neutralisieren meisten HIV Stämme .

Waithaka Mwangi , Assistant Professor in der Texas A

Lernen von der Natur

Berichte über diese Antikörper vor kurzem gefangen das Interesse der Smider , dessen Forschungsgebiet umfasst die Suche nach neuen Möglichkeiten, um therapeutische Antikörper -Proteine ​​zu erzeugen. "Wir begannen darüber nachzudenken, wie wir diese lange CDR3s , die so selten beim Menschen machen, und wir aus der Literatur , die Kühe machen auch längere, die ganze Zeit wusste ", sagte er .

Um zu untersuchen , montiert Smider eine Zusammenarbeit , die den TSRI Labors der Wilson und Peter G. Schultz, der die Scripps Familie Chair Professor der Chemie, sowie Forschern an CVM ist inbegriffen . Michael F. Criscitiello , Assistenzprofessor an der CVM und Co- Autor des Papiers , umarmte die Möglichkeit, auf die bahnbrechende Studie beizutragen und darauf hingewiesen, Forscher an der CVM angeboten Schlüssel Immunologie Kenntnisse im Umgang mit - und den Zugang zu - Kühe. " Solche Kooperationen bündeln Spezialisten in den unterschiedlichsten Bereichen und sicherlich die zukünftige Forschung zu erleichtern ", fügte Terje Raudsepp , außerordentlicher Professor an der CVM und ein anderer der Autoren der Studie .

Das Team führte eine detaillierte strukturelle und Sequenzanalyse dieser ungewöhnlich langen CDR H3 Kuh Antikörpern zu Einblick, wie sie natürlicherweise hergestellt gewinnen - und wie diese Strukturen könnten im Labor entworfen werden.

Erstautor Feng Wang, zu der Zeit ein Postdoc- Research Associate bei Schultz und Smider bei TSRI , führte die Bemühung, zu reinigen lange CDR H3 Kuh Antikörper - die etwa 10 Prozent der Kuh Antikörper-Repertoire vertreten - und die entsprechenden Gensequenzen analysieren. Co - Erstautor Damien C. Ekiert , zu der Zeit ein Doktorand in der Wilson- Labor an TSRI , war in der Lage , die langen CDR H3 Antikörper- Proben durch Röntgenstrukturanalyse kristallisieren und bestimmen Sie die 3D- atomaren Strukturen von zwei repräsentativen Antikörpern.

Obwohl die Struktur des langen CDR H3 Protein in Wilsons menschlichen anti -HIV-Antikörper ungewöhnlich schien , auf die entsprechende Struktur in den Kuh Antikörper erwies sich sein in der bekannten Welt tierischen Antikörper einzigartig: ein langer "Stengel " Element durch ein Antigen gekrönt bindenden " Knopf . " Sequenzieren der DNA, die für den Knopf Region zeigte ein ungewöhnliches Fülle von Cystein - eine schwefelhaltige Aminosäure, die geeignet ist, zu einem nahe gelegenen Cystein auf demselben Proteinkette zu verbinden , wodurch eine Schleife bilden kann .

Effizientere Weg zum Entwickeln

Die Analyse dieser DNA-Sequenzen auch darauf hin , dass in den Kuh B- Zellen, in denen diese Antikörper hergestellt werden , sind außerordentlich wahrscheinlich, Punktmutationen , die entweder addieren oder subtrahieren Cysteine ​​entwickeln die Knopf -kodierenden Genabschnitte . Die Wirkung dieser winzige Mutationen zu erstellen oder zu entfernen - oft radikal - Antigen starke Schlaufen an der Struktur . " Dies ist ein sehr effizienter Weg, um neue Proteinfaltungen zu entwickeln ", sagte Wang . Tatsächlich scheint es , um die Haupt Weise, in der die Kuh Immunsystem schafft eine vielfältige Reihe von diesen langen CDR H3 Antikörper sein.

In den Kühen wird die Bindung dieser Antikörper an Viren nahezu vollständig von dem Drehknopf auf der langen CDR H3, erfolgen , welches zeigt, dass diese Antikörper eine wichtige Funktion im Immunsystem . " Zum ersten Mal haben wir eine extrem lange CDR3 Antikörperbindung an einer tatsächlichen Erreger ", sagte Mwangi .

Eine Frage, die bleibt, ist , warum die Kuh Immunsystem entwickelt, um solche Antikörper zu machen. Smider vermutet, dass es mit ungewöhnlichen , aus vier Kammern , gras gärenden Magen von Kühen zu tun , mit seiner umfangreichen Sammlung von Bakterien und anderen Mikroorganismen hat . "Wenn einige dieser Flucht aus dem Magen und in den Blutstrom oder anderen Geweben zu bekommen, könnte es einige ziemlich schwere Infektionen hervorrufen, so dass ist unsere Ausgangshypothese , warum Kühe haben diese ungewöhnlichen Immunabwehr ", sagte er .

Der Stiel -and- Noppenstruktur des CDR H3 -Schleifen auf diese Antikörper , die Strukturen in einigen Insektengiftenund anderen Proteinen ähneln , auch darauf hin , dass sie sich entwickelt , um eine bestimmte Art von Ziel zu greifen. " Was in den Sinn kommt sind Ionenkanal oder Porenstrukturen in den Wänden der Zellen", sagte Smider . " Auf jeden Fall hoffen wir, um herauszufinden, ob eine der von diesen Reglern gezielte Strukturen existieren auf Mikroorganismen, die Krankheit beim Menschen hervorrufen zu finden. "

Gegen Real World Applications

Smider , Schultz, und Wang, der hat jetzt sein eigenes Labor am California Institute für biomedizinische Forschung ( KALIBRIER- ) , ich hoffe , das Potenzial Macht der langen CDR H3 Antikörper für eine Vielzahl menschlicher zu nutzen - und vielleicht auch Tier - medizinische Anwendungen. " Ein Ansatz, wir nehmen ist es, Kühe mit Antigene von Interesse zu immunisieren , um zu sehen , wenn wir können Antikörper, die Antigene mit Hilfe dieser länglichen CDR H3 Proteine ​​neutralisieren zu erholen ", sagte Wang .

Ein weiterer Ansatz , sagte Smider , ist es, umfangreiche " Bibliotheken " der langen CDR H3 Antikörper im Labor zu erzeugen , und wählen Sie für die Antikörper, die eine gewünschte Wirkung haben . Fabrus Inc, ein Unternehmen von Smider und deren Wissenschaftler waren Mitarbeiter über die Studie , baut diese Bibliotheken für therapeutische Entdeckung gegründet. KALIBRIER durch Schultz gegründet, um wissenschaftliche Erkenntnisse in Medikamente zu übersetzen, auch untersucht die Möglichkeit, anstelle des Knopfes Region solcher Antikörper mit bekannten therapeutischen Proteinen , um ihre Stabilität und Potenz zu steigern .

"Es ist in der Wissenschaft , dass Sie etwas so unerwartet zu finden , und dann haben die Möglichkeit, es in die Tiefe zu studieren eher selten - und dann lernen Sie echtes biomedizinische Anwendungen von ihr zu entwickeln", sagte Smider .