Neue genetische Mechanismus zur Kontrolle der Entwicklung von Blutzellen und Blutgefäße Integrität gefunden

Das Protein GATA2 wird als " Master-Regulator " der Blutzellentwicklungbekannt. Wenn eine Mutation in dem Gen, das GATA2 , schweren Bluterkrankungen wie macht auftritt akuter myeloischer Leukämie resultieren.

Vergrößern des GATA2 Gen haben UW-Madison Forscher und ihre Mitarbeiter an der National Institutes of Health (NIH) unerwartet entdeckt, dass eine kleine DNA-Sequenz fährt diese leistungsstarke Master-Regulator .

Die Reihenfolge spielt eine wesentliche Rolle bei der Kontrolle der GATA2 Produktion und Erzeugung von sich selbst erneuernden Blutstammzellen für die frühesten Schritte in der Entwicklung von Blutzellen aller Art verantwortlich - rote Blutkörperchen , Sauerstoff zu transportieren und weißen Blutkörperchen , Infektionen zu bekämpfen .

Die Forscher fanden heraus, dass die DNA-Sequenz , die sie das 9,5 GATA2 Wechsle Funkstelle anruft , wird sichergestellt, dass die Blutgefäße richtig funktionieren , um die Blutung zu verhindern. Bisher hatte GATA2 nicht in Blutgefäße Integrität in Verbindung gebracht. Die Studie erscheint in The Journal of Clinical Investigation ( Online 10. September 2012 ) .

Obwohl die Studie wurde an Mäusen durchgeführt wird, sollte es eine signifikante klinische Relevanz haben , insbesondere für Ärzte und Wissenschaftler mit dem Ziel, bestimmte Arten von verstehen Leukämie und verwandte Erkrankungen, die Störungen der Blut und Immunsystem. Die Forschung zeigt, dass nachgeschaltete Gene beeinflusst , wenn der Schalter vor Ort verändert wird , was zu einer abnormalen Entwicklung des Blutsystems für Erwachsene , sagt Senior Autor Dr. Emery Bresnick , Professor für Zell- und Regenerationsbiologie an der Fakultät für Medizin und öffentliches Gesundheitswesen .

"Es gibt allen Grund zu glauben , dass wir diese Ergebnisse als Grundlage , um Schlüsselfaktoren und die Signale , die therapeutisch für die Behandlung von bestimmten Blut und Blutgefäß-Erkrankungen moduliert werden kann entdecken, zu nutzen", sagt er.

Bresnick hat GATA Proteinen für mehr als ein Jahrzehnt untersucht. Unter anderem entdeckte sein Team fünf "Hot Spots" auf dem GATA2 Gen in denen besondere Tätigkeit, die sowohl GATA1 und GATA2 schien statt. Sie nannten diese GATA Schalter Webseiten . In den letzten vier Jahren hat sich die Gruppe auf ihrer dritten GATA2 Schalter Website , 9,5, einer kleinen Sequenz von etwa 25 Basenpaaren in einer Region des Gens namens Introns , entfernt liegt .

"Während Introns können regulatorische Sequenzen , die die Genaktivität steuern enthalten , bis jetzt haben wir und andere nicht gelungen, die Mechanismen, die die GATA2 Gens steuern zu finden , trotz jahrelanger Untersuchung dieses Problem", sagt Bresnick .

Wissenschaftlicher Mitarbeiter Dr. Kirby Johnson vom Bresnick Labor führte experimentelle Bemühungen um genetisch Ingenieur und züchten Mäuse, bei denen der Ort wurde ausgeschlagen , und dann untersucht die Auswirkungen der Mutation.

Ohne die Sequenz starben die Embryonen an Tag 14 , jedoch vor , dass sie massiven Blutung entwickelte . Eine genauere Analyse zeigte, dass die großen Venen im Embryo durchgesickert embryonalen roten Blutkörperchen.

"Wir wussten, GATA2 wurde in Endothelzellen, die Blutgefäße auskleiden ausgedrückt , aber wir wussten nicht, was sie da mache ", sagt Bresnick . "Jetzt haben wir identifiziert haben Beispiele, in denen die endotheliale Auskleidung der großen Venen in den Embryonen war diskontinuierlich. "

Es war zwar von der Blutung , dass die Knock-out- Mäusen konnte immer noch produzieren embryonalen roten Blutkörperchen sehr früh in der Entwicklung auf der Hand , es war nicht klar, ob diese Fähigkeit weiter später in der Entwicklung , um die Vielfalt von erwachsenen Blutzellen zu produzieren . So ist die UW -Team richtete sein Augenmerk auf und Vorläuferzellen im embryonalen Dottersack und fötale Leber , wo die Blutbildung oder Blutbildung , erfolgt einzudämmen.

Verwendung eines robusten Test für Vorläuferzellen , fanden sie, dass die Aktivität nicht in den Dottersack , der embryonalen roten Blutkörperchen aus dem frühen Embryo bietet beeinträchtigt , aber Defekte wurden später in der Entwicklung in der fetalen Leber gesehen , ein Hauptort der Blutstammzellen und Vorläuferzellen Produktion.

"Wir sind dankbar, dass ich mit Dr. Jing Zhang, eine Stammzellenwissenschaftler an der Bergischen Universität McArdle Laboratory for Cancer Research basiert , die routinemäßig untersucht hämatopoetische Stammzellaktivitätmit Hilfe der " Goldstandard " Ansatz der Zelltransplantation zusammenarbeiten ", sagt Bresnick .

Zhang untersucht die fötale Leber Fach und festgestellt, dass Stammzellen vollständig fehlt .

" Diese Tests hat uns , dass die 9,5 -Schalter vor Ort ist unbedingt erforderlich für GATA2 in der fetalen Leber und für die Errichtung und / oder Wartung von hämatopoetischen Stammzellen exprimiert werden ", sagt Bresnick .

Obwohl Analysen der UW Teams wurden mit Maus-Modellen , Bresnick der NIH Mitarbeiter identifiziert die gleiche Schalt Website Mutation bei einem Patienten mit MonoMac Syndrom, einer seltenen Immunschwäche- Erkrankung, die durch Blut und Immunzellstörungen und erhöhte Anfälligkeit für Mykobakterien- Krankheit , Warzen und bestimmter Krebsarten. Das Syndrom der Regel wird durch eine Mutation in dem Gen kodierende Region GATA2 verursacht . Eine Reihe von Menschen mit MonoMac Syndrom in klinischen Studien von Dr. Steven Holland , Leiter des Labors für Clinical Infectious Diseases an der Nationalen Institut für Allergie und Infektionskrankheiten , Teil der NIH beaufsichtigt eingeschrieben .

Nach der Identifizierung vier Personen mit MonoMac Syndrom, die die übliche Mutation , Amy Hsu, ein Ermittler in Holland Laboratorium fehlte , sequenzierten das 9,5 GATA2 Schalter Website bei den Patienten . Sie fanden heraus, dass einer von ihnen hatte eine Deletion in dem Schalter Website, Blutgefäß-Erkrankungen bei den Mäusen aus Bresnick Labor verursacht .

" Angesichts der Bedeutung GATA2 zur Steuerung von Blutzellentwicklung, war ich nicht überrascht , dass Änderungen in einem beliebigen Teil des GATA2 Gen zu einer Blutkrankheit verknüpft werden ", sagt Bresnick .

" Aber fest, dass der kleine 9,5 Sequenz wir entdeckt wurde bei der menschlichen Krankheit MonoMac war ziemlich auffallend beeinträchtigt . "

Es kann das einzige Beispiel, bei dem eine kleine DNA Störung in einer regulatorischen Region eines Gens bewirkt eine so tiefgreifende Wirkung wie die Beseitigung adulte Stammzellen , fügt er .

" Wir sind der Meinung , dass die 9,5 -Sequenz in der Lage ist , um Stammzellen in Verbindung mit seiner kritischen Rolle bei der Übertragung von Blutgefäßen Integrität herzustellen , hat sie die Beschreibung eines Master regulatorischen GATA Schalter Website verdient ", sagt er .