Mögliches therapeutisches Ziel In Ischämiesyndroms

Wiederherstellen verminderte Ebenen eines gezeigt , um zu verhindern Protein und Rückwärts Herzinsuffizienz Schaden könnte auch therapeutische Anwendungen für Patienten mit kritischer Ischämie der Gliedmaßen (CLI) , schlägt eine neue präklinische Studie, die online veröffentlicht Circulation Researchvon Forschern des Center for Translational Medicine an der Thomas Jefferson University.

Niedrige Konzentrationen des Proteins S100A1 haben, kongestive Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht worden und Bluthochdruck , Und jetzt scheinen mit kritischer Ischämie der unteren Extremitäten in Verbindung gebracht werden , ein Zustand, in Typ-2- Diabetes-Patienten zu finden, wo der Blutfluss zu den Beinen abgeschnitten wird , was häufig zu Amputationen .

Frühere Studien haben gezeigt, dass die Rückführung des Proteins auf normale Niveaus oder darüber verhindert und / oder umgekehrt Herzinsuffizienz bei Großtiermodellen mit der Gentherapie. Angesichts dieser neuen Erkenntnisse , postulieren die Forscher, dass S100A1 könnte auch sein, ein mögliches therapeutisches Ziel in CLI zu Revaskularisierung zu fördern.

Das Team wurde von Patrick Most , MD, Adjunct Assistant Professor für Medizin an der Thomas Jefferson University und Hauptautor der Studie , die jetzt leitet das Zentrum für Molekulare und Translationale Kardiologie an der Universität Heidelberg , Deutschland, und Karsten Peppel , Ph geführt. D. , Professor im Zentrum für Translationale Forschung in Jefferson und leitende Autor der Studie.

" Bei Patienten mit CLI , wird dieses Protein , um auf extrem niedrige Werte reduziert werden , fast nicht existent ", sagte Dr. Peppel . "Dies fügt sich mit der Feststellung hatten wir , als wir bei Patienten mit Herzinsuffizienz suchen. Wir wissen bereits, dieses Protein spielt eine wichtige Rolle in Herzmuskelzellen . Bei Patienten, die Herzversagen auftritt, wurde es Menge des Proteins auf etwa reduziert , unten 40 Prozent der normalen . Hier in Mäusen zeigten wir mit CLI einen ähnlichen Defekt in vaskulären Zellen und die Unfähigkeit zur Wieder vaskularisieren folgenden Arterienverschluss ".

Ohne erfolgreiche Revaskularisierung , bis zu 40 Prozent der Patienten mit CLI erfordern große Amputationen innerhalb eines Jahres nach der Diagnose. CLI hat viele der gleichen Prädisposition wie Arteriosklerose, wie Rauchen, Bluthochdruck und Typ -2-Diabetes . Nach Angaben der American Diabetes Association , gibt es mehr als 65.000 Amputationen der unteren Extremitäten in den Vereinigten Staaten im Jahr als direkte Folge von Diabetes durchgeführt.

" Das Verständnis der Grundlagen der Krankheitsmechanismen ist der Schlüssel für die Suche nach besseren Therapien. Diese die Kapazität eines Labor übersteigt tatsächlich ", sagte Dr. Most . "Unser integratives Modell für die gemeinsame Nutzung von Know-how und Ressourcen unseren Labors in den USA und Deutschland hat sich als sehr erfolgreich in den letzten Jahren zu sein."

Dr. meisten Labor hat sich auf Rolle S100A1 in gearbeitet Herzkrankheit für mehr als ein Jahrzehnt , und zusammen mit einer Gruppe aus dem Zentrum für Translationale Forschung in Jefferson, sie haben bewiesen, dass der Verlust des Proteins bewirkt, dass kranke Herz zu versagen und dass das Protein ist ein potenzielles Ziel für die Gentherapie für Herzinsuffizienz.

S100A1 , Teil einer größeren Gruppe von Proteinen, genannt S100 wird hauptsächlich in hohen Konzentrationen im Muskel , insbesondere das Herz gefunden. Fallen Ebenen S100A1 kritische zum Verlust der Herzpumpleistung, nachdem eine liegen Herzinfarkt und spielen eine wichtige Rolle in der Progression zur Herzinsuffizienz.

Dr. Most und sein Team haben auch festgestellt , dass der Verlust der Schutz Herzinsuffizienz Protein verursacht hohen Blutdruck.

" Der Mechanismus wird mehr oder weniger von der Verfügbarkeit von Stickstoffmonoxid basiert ", sagte Dr. Most . " S100A1 regelt auch Kalzium Radfahren in der Endothelzellen und Calcium in der Endothelzellen notwendig, um die Produktion von Stickoxid anzuregen. Der Verlust von S100A1 beeinträchtigt die Calciummobilisierung der Endothelzellen - das ist die Verbindung zwischen weniger Kalzium , weniger Stickoxid , Bluthochdruck und endotheliale Dysfunktion . "

"Jetzt haben wir eine Herunterregulierung von S100A1 in Patienten mit CLI angezeigt und identifiziert , die das Protein als kritisch für Endothelzellfunktion in ischämische Angiogenese ", sagte er . "Dies ist ein neuer Therapiewinkel. Vielleicht die interessanteste Ergebnis ist, dass S100A1 stimuliert direkt die Quelle Enzym von Stickstoffmonoxid in Endothelzellen . Ohne S100A1 , dieser Mechanismus einfach blockiert und die Fähigkeit des Körpers , neue kleine Gefäße erzeugen stark beeinträchtigt . "

Der nächste Schritt ist , um festzustellen , was bewirkt , dass sich Regulierung und suchen therapeutische Entwicklung, so die Forscher , und fügte hinzu , dass sie den Vorteil des einzigartigen Know-how und Erfahrung in der Entwicklung molekularzielgerichtete Therapien am Zentrum zu nehmen.

"Unser Ziel ist es, festzustellen, warum diese Niveaus fallen bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit , und wie können wir sie wieder auf , und wenn die Wiederherstellung dieses Proteins macht es besser ", sagte Dr. Peppel . " Es gibt Potenzial mit Therapeutika , insbesondere Gentherapie , auf ein Niveau wieder herzustellen und möglicherweise Revaskularisierung zu verbessern, nicht nur bei Patienten mit CLI , sondern auch in Herzerkrankungen aufgrund unzureichender Blutversorgung. "