Wie das Endothel Behält Aufgrund der effizienten Barrier Function

Das Endothel ist die Zellschicht Futter der körpereigenen Blutgefäße, ist extrem widerstandsfähig. Mit Abmessungen von nur wenigen hundert Nanometern Dicke , diese super- dünn Struktur regelmäßig hält den Blutfluss , hydrostatischer Druck , Dehnung und Gewebekompression , um eine einzigartige und hochdynamische Barriere , die die Organisation notwendig, Gewebe aus dem Körper das Kreislauf-System zu partitionieren hält erstellen.

Es ist auch äußerst anpassungsfähig . In den Fällen, wenn die Barriere müssen körperlich verletzt zu Immunzellen aktivieren , um verschiedene Regionen des Körpers zu erreichen , um eine Infektion zu bekämpfen , arbeitet die Endothel mit Leukozyten , um Öffnungen zu schaffen , um die Infektionen bekämpfen Zellen , um ihre Ziele bieten leichten Zugang . Im Großen und Ganzen sind diese darauf folgenden " Mikro -wounds " von kurzer Dauer ; Sobald die Zellen die Endothel gekreuzt, diese Poren und Zwischenräume schnell zu heilen , die Wiederherstellung effiziente Barrierefunktion des Systems. In Fällen, in denen diese Lücken nicht zu schließen - und Leckage auftritt - die Ergebnisse können verheerend sein , was zu dramatischen Pathologien einschließlich Sepsis und akutem Lungenversagen .

Der Mechanismus dieses äußerst intuitive Fähigkeit zugrunde liegenden nicht gut verstanden . Jetzt ein Forschungsteam unter der Leitung von Christopher V. Carman , PhD, vom Zentrum für Vaskuläre Biologie Forschung am Beth Israel Deaconess Medical Center ( BIDMC ) , mit einer Kombination aus fortschrittlichen Fluoreszenz-Imaging und Elektronenmikroskopie zu intrazellulären Signaldynamikzu überwachen, hat Echt angehäuft Zeitinformationen , die zeigt, dass biomechanische Signale , was dieses Heilungsprozess in Gang . Im Journal of Cell Biology beschrieben , deuten darauf hin, die neuen Erkenntnisse , dass anstatt strukturelle Robustheit an sich , die Barrierefunktion des Endothels stützt sich auf einem riesigen SelbstaurativeKapazität . Die JCB Bioinsights Video-Podcast unterstreicht diese neue Entdeckung .

" Wenn Leute über Biomechanik sprechen , werden sie sagen, dass Zellen in der Lage zu erfassen und auf Änderungen in Kraft ", sagt Carman , der auch ein Assistent Professor für Medizin an der Harvard Medical School . "Mit anderen Worten, es ist nicht nur Hormone und chemische Signale , die das Zellverhaltenzu beeinflussen. Die Zellen können tatsächlich wahr körperliche Signale und dadurch ihre Funktion modulieren. " Genauer gesagt, zeigen die neuen Ergebnisse, dass das Endothel spürt einen akuten Verlust von bereits vorhandenen isometrischen Spannung und dass hinter dieser biomechanischen Signals erzeugt die anschließende Erholung Reaktion reaktiver Sauerstoffspezies ( ROS), die für die Koordinierung der MikrowundverschlussProzess verantwortlich sind.

Carman früheren Arbeiten untersucht , wie genau Leukozyten erzeugen Gefäßmikrowundenin erster Linie , die Aufdeckung eines neuartigen endothelialen Piercing Aktivität - " invasive Podosomen " - , die von den Leukozyten erzeugt werden. In diesem neuen Papier, die Hypothese aufgestellt er eine ebenso aktive Rolle für das Endothel in das Schließen der Poren und Spalten von den Leukozyten hergestellt .

Um diese Hypothese zu testen , sein Labor bis experimentellen Modellen , die akute , intensive nachgeahmt eingestellt Entzündung . Mit dynamischen Zeitraffer und hochauflösender konfokaler Mikroskopie konnten die Forscher das Verfahren, mit dem Leukozyten Verletzung der Endothelzellen zu sehen . Im Verlauf einer 10 -minütigen Zeitraum beobachteten sie , dass eine einzelne Endothelzellen toleriert den Durchgang von mindestens sieben Leukozyten direkt durch seinen Körper , und daß innerhalb dieses kurzen Zeitraums beendet die Lücken , so dass keine Zeichen der Poren.

" Restaurative Kapazität der Zelle war so auffällig ", sagt Carman . "Aber diese frühen Untersuchungen noch nicht aus, um uns mitzuteilen, wie sie die Lücken wurden geschlossen . Wir hatten zu graben, bis in den sub - zellulärer Ebene , die zugrundeliegenden Aktivitäten und die molekularen Signalmechanismen , die diese Aktivitäten orchestriert wurden zu verstehen. "

Nachfolgende Experimente , durch Co- Erstautor Roberta Martinelli , PhD, haben ergeben, dass als Reaktion auf Störungen durch die transmigrating Leukozyten verursacht flächige Mikrometer wurden die Endothelzellen erzeugen einzigartige ventrale Lamellipodien Strukturen , die dann an den Seiten des Mikro migriert wurden Wunden , um sie aus nächster Nähe. " Die ventralen Lamellipodien wurden dem Gefühl von einem akuten Verlust von bereits vorhandenen isometrische Spannung reagiert ", erklärt Martinelli , ein leitender Wissenschaftler im Labor Carman , der die Zelle in einem Zirkuszelt anstelle von strategisch platzierten Seilen und Pfählen angebunden vergleicht .

" Wenn Sie sich schneiden eines der Seile halten das Zelt , werden zwei Dinge geschehen ", fügt sie hinzu. " Zuerst wird der Teil des Zeltes , die unter Spannung war ein Rückstoß , die zu einer Entspannung führen wird unterziehen , so dass ein Teil des Zeltes untethered und Flattern im Wind . Gleichzeitig werden die verbleibenden Sätze von Seilen und die Einsätze werden zu müssen tragen , die zusätzliche Belastung . im Falle der Endothelzellen , entspricht dies einer Kraftbeaufschlagung Ereignis. "

Bestehende Studien fast ausschließlich auf Kraftbelastung konzentriert (physische Ziehen oder Zerren an Zellen ) als Reaktion auslöst. Aber mit neuen Geräten war das Team in der Lage, auf sehr spezifische Weise zu drücken, prod , Dehnung und unstretch Zellen . " Unsere Experimente erzählte uns, dass endothelialen Mikro Verwundung ist eigentlich ein SpannungsausfallSignal [ dh Gewalt Entladen ] und dass dieses Signal cued die Erholung Reaktion ", ergänzt Carman . Diese Antwort , fügt er hinzu, hängt im Wesentlichen von Proteinen (dh NADPH-Oxidasen ), die reaktive Sauerstoffspezies (ROS) , insbesondere Wasserstoffperoxid erzeugen kann .

ROS sind weit verbreitet bei der Entstehung von Zell-, Gewebe- und Organschäden in Verbindung gebracht , wenn sie bei zu hoher Mengen im Körper vorhanden . Aber diese Ergebnisse zeigen, dass geringe Mengen dieser Moleküle - , wenn in einzelnen Stellen innerhalb der Zelle produziert - sind sehr beschützend. " Es ist verlockend zu spekulieren, dass überschüssige ROS verursacht Gefäß Aufschlüsselung nach Kurzschließen des rekuperativen Response-Verfahren und die Schaffung " weiße Rauschen " , die Koordinaten dis und stört Mikro Wundheilung ", ergänzt Carman . "Es scheint , dass wir einen wesentlichen homöostatischen Selbstreparaturmechanismus, die völlig abhängig von der Erzeugung von intrazellulären ROS , die entgegengesetzt zu unseren typischen Denken über ROS in der kardiovaskulären Gesundheit und Krankheit ist, hat . "

Fügt William Aird , MD, PhD , Direktor des BIDMC Zentrum für Vaskuläre Biologie Forschung, "Diese Ergebnisse deuten auf eine neue Art des Denkens über den Umgang mit pathologischen Zusammenbruch der endothelialen Barriere umzugehen. Wir wissen, dass eine " undichte Endothel ' ist ein zentraler Teil der Pathogenese einer Reihe von schweren Erkrankungen, einschließlich Sepsis, akuter Lungenverletzung und ischämischen kardiovaskulären Erkrankungen, sowie chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie Diabetes und Arthritis . Neben der Anwesenheit von überschüssigem Barriere Beleidigungen , jetzt scheint es, dass Leckagen führen kann , wenn das Endothel verliert seine SelbstaurativeKapazität und seiner dynamischen Reserve Mikro Wunden zu heilen. "