Wie und wo Brusttumorzellen werden schlafend und was bewirkt, dass sie metastasiertem Werden

Die langjährige Geheimnis hinter ruhenden verbreitet Brust Tumor Zellen und aktiviert sie , was nach Jahren und Jahrzehnten der Latenz kann gelöst worden . Forscher mit dem US Department of Energy (DOE) ist Lawrence Berkeley National Laboratory ( Berkeley Lab ) haben die Mikroumgebung Mikrovaskulatur identifiziert - die kleinen Blutgefäße , dass Transport Blut im Gewebe - als eine Nische, in der schlafenden Krebszellen befinden. Wenn diese Blutgefäße sprießen die neuen Spitzen produzieren Moleküle, die ruhende Krebszellen in metastasierten Tumoren verwandeln .

In einem kleinen, aber signifikante Zahl von Brustkrebs Patienten können Krebszellen durch den Blutstrom von Brustgewebe zu sekundären Stellen in anderen Teilen des Körpers zu bewegen , wo sie in einem Ruhezustand bleiben , klinisch unentdeckt , für einen längeren Zeitraum , bevor plötzlich metastatischen . Es ist schwierig, wenn nicht unmöglich, vorherzusagen , ob und wann Metastasen auftreten.

"Unsere Studie zeigt, dass eine stabile Mikrogefäßsystem stellt einen schlafenden Nische , während ein sprießen Neovaskulatur Funken mikrometastatische Auswuchs ", sagt der Zellbiologe Mina Bissell , in dessen Labor diese Arbeit getan war . " Sprouting soll mit Gewebewachstum zusammenfallen , aber wenn eine Tumorzelle passiert, in der falschen Ort zur falschen Zeit , und unter dem Einfluss der Faktoren, durch die Spitze Zellen abgelagert wird , und es beginnt zu wachsen . "

Bissell , Distinguished Scientist mit Lebenswissenschaften Berkeley Lab zählt zu den weltweit führenden Brustkrebs Forscher. Sie ist eine der beiden entsprechenden Autoren - die andere ist Cyrus Ghajar ein bioengineer und Mitglied Bissell Forschungsgruppe - einer Papier Beschreibung dieser Studie in der Zeitschrift Nature Cell Biology. Das Papier trägt den Titel " Die perivaskuläre Nische reguliert Brusttumor Ruhe . "

" Einige Patienten können metastasierten Rezidiv innerhalb von Monaten erleben , anderen Patienten kann mehrere Jahre oder sogar Jahrzehnte ohne Fernmetastasen zu gehen ", sagt Bissell . " Die jüngste Entdeckung der tumorfördernden Milieus , die so genannte Metastasen Nischen , die an entfernten Stellen vor oder bei der Ankunft von disseminierten Tumorzellen festgestellt werden könnten Krebszellen, die frühen Rückfall zu erklären, aber im SpätschubPopulationen , welche Tumorzellen tun aus der Zeit der Verbreitung in der Zeit werden sie klinisch nachweisbar ist eine große Frage gewesen . "

Frühere Untersuchungen von Bissell und ihre Gruppe haben gezeigt, dass die Basalmembran , die dünne Schicht von extrazellulären Matrixproteinen rund um Brustkrebs und anderen Epithelgewebes , eine Mikroumgebung , die Ruhe in normalen Epithelzellen und ruhenden Tumorzellen induziert gleichermaßen . Da die Brustkrebszellen Reisen durch den Blutkreislauf auf dem Weg zur sekundären Standorten , wo Brusttumoren metastasieren häufig - Lunge, Knochenmark , Gehirn und Leber - erst durch die Basalmembran Mikrovaskulatur passieren , Ghajar und Bissell vermutet, dass die Basalmembran könnte ein wichtiger Bestandteil der ruhenden Nische in entfernten Organen .

Um diese Idee zu testen, verwendeten die Forscher zwei Mausmodellen von menschlichen Brustkrebsmetastasenund fanden ruhenden disseminierten Tumorzellen aufhalten auf die Membran Mikrovaskulatur Lunge, Knochenmark und Hirngewebe . Um zu bestimmen , ob Endothelzellen - die Zellen, die die Innenfläche der Blutgefäße auskleiden - direkt beeinflussen Brustkrebszellwachstum , sie dann erzeugt einzigartige organotypischen Modelle Lunge und Knochenmark mikrovaskulärer Nischen , in denen Endothelzellen gebildet gefäßartige Strukturen in Kultur wie sie es in der ursprünglichen Orgel. Wenn Tumorzellen wurden auf dieser Blutgefäß -ähnliche Strukturen gelegt wurde die in vivo Beobachtungen der Forscher wiedergegeben.

Mit ihren organotypischen Modellen Kadjaren , Bissell und ihre Mitarbeiter entdeckt, dass das Protein Thrombospondin -1, die verbreitet in stabiler Mikrovaskulatur ist , schafft eine ruhende Nische durch Unterdrückung des Wachstums von Brustkrebszellen . Allerdings , wenn die Spitzen dieser Blutzellen sprießen vermittelt der Thrombospondin-1 -Proteine ​​Möglichkeit, TGF-beta 1 und Periostin Proteine ​​in der Gefäßneubildung , machen sie zu einem metastatischen Nische , die nicht nur erlaubt , sondern beschleunigt das Wachstum von Brustkrebszellen .

" Wir sind die erste Studie, die die schlafenden Nische auf zellulärer und molekularer Ebene zu definieren, und es ist interessant , dass der Täter ist das Gewebe, die wir so oft davon ausgehen, ist ein passiver Zuschauer , die mikrovaskuläre Endothel " Ghajar sagt . " Darüber hinaus zeigen wir, dass , wie bei den meisten , wenn nicht alle biologischen Prozesse , ist die Homöostase Taste. In diesem Fall Störung der stabilen Gefäßendothel stört diese ruhenden Nische und fördert die Bildung einer Mikroumgebung , die mikrometastatische Auswuchs Funken . "

Ghajar sagt ihre Ergebnisse waren überraschend , dass " nicht nur ein Verlust von Wachstumsunterdrückungbei neovaskulären Tipps , aber es gab auch ein Gewinn von Tumorpromotion . Es wurde nie bekannt, dass endotheliale Spitze Zellen haben so einzigartige Sekretion oder Abscheidungsprofilelassen allein gezeigt, dass diese Profile tatsächlich begünstigt Tumorwachstum. "

Die Identifizierung von ruhenden Nischen Basalmembran Mikrovaskulatur und wie diese Nischen werden metastasierendem im Neovaskulatur hält wichtige Implikationen für die Zukunft Brustkrebs -Therapien.

"Unsere Ergebnisse weisen den Weg zu Therapien, die auf die Verwaltung Metastasen bevor es überhaupt auftritt gerichtet ", sagt Ghajar . " Schlafende verbreitet Tumoren kann tickende Zeitbomben , aber jetzt, da wir wissen, einige der Trigger kann es möglich, Therapien zu entwickeln , um sicherzustellen, dass die disseminierten Krebszellen bleiben in einem Ruhezustand oder andere Therapien, die diese Zellen zu beseitigen , bevor sie voll bilden durchgebrannter Metastasen. "

Die einzigartigen organotypischen Modelle für diese Studie entwickelt auch halten Versprechen für zukünftige Therapieforschung .

"Unsere organotypischen Modelle zeigen die Kraft der Mikroumgebung durch die zeigen, dass normale Zellen in ihrer Mutter Architektur natürlich steuern voll bösartigen , genotypisch aberrante Tumorzellen in einem Ruhezustand ", sagt Ghajar .

" In Zukunft sollen unsere Modelle robuste Werkzeuge, um für Therapien, die Auswirkungen Tumor Dormanz und Metastasierung , und sollte auch eine Plattform für andere biologische Geheimnisse, die Ruhephase zugrunde liegen lösen zu untersuchen. "

Ghajar , Bissell und ihre Mitarbeiter prüfen nun, ob diese Ergebnisse mit Brustkrebstumoren auch auf andere Arten von Tumoren und anderen sekundären Gewebe anwenden . Sie sind auch auf der Suche nach einzigartigen , spezifischen Wegen anderen Geweben, die auch in der Tumorruheführen zu identifizieren.