Molekularen Schalter entdeckt, Kick- Starts Formation von Arterien

Die Fähigkeit , die Blutgefäße zu bilden, ist eines der Glanzleistungen Evolution , und etwas, das Wirbeltiere ( Tiere mit einem Backbone) vom Rest des Tierreichs trennt . Endothelzellen - - , die verpflichtet, einem arteriellen oder venösen Zellschicksals während der embryonalen Entwicklung werden die beiden Arten der Blutgefäße, Arterien und Venen , aus dem gleichen Vorläuferzelltypgebildet . Doch genau das, was treibt diese Verpflichtung , die für die Gestaltung Herz-Kreislauf -Entwicklung ist , ist schon lange ausgewichen Forscher. Jetzt haben Wissenschaftler an den Gladstone Institute , die molekularen Signale , die diesen Prozess zu lenken identifiziert. Dabei zeigen sie, wie auch die komplexen biologischen Systeme können durch den feinen Verschiebungen in molekularen Signal gerichtet werden.

In der aktuellen Ausgabe der Developmental CellForscher im Labor von Gladstone Senior Investigator Benoit Bruneau , PhD, beschreiben die genaue Reihenfolge und das Timing von Signalen, die die Bildung von Arterien anspornen . Insbesondere sie Stück zusammen einen Molekular Signalweg, über den ein Protein , den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) lenkt die Aktivierung des Delta -like 4 ( Dll4 ), die entscheidend für die Arterienbildung ist .

Arterien und Venen jeweils unterschiedliche Identitäten und unterschiedliche Funktionen . Arterien transportieren sauerstoffreiches Blut aus dem Herzen heraus , um Gewebe , während Adern tragen unoxygenated Blut zurück zum Herzen . Zu verstehen, wie Arterien sind auf molekularer Ebene gemacht - und zwar , wie sie von Venen unterscheiden - ist nicht nur wichtig für das Verständnis von Krankheiten, bei denen Arterien und Venen verbinden ungewöhnlich , sondern auch Strategien für die Herstellung von neuen Arterien zu informieren , die von unschätzbarem Wert für die Behandlung erweisen könnte Koronararterienerkrankung .

Der Schlüssel zu diesem Verständnis liegt bei Dll4 , einer der frühesten bekannten Genen in Arterie Bildung beteiligt . In der Tat, Wissenschaftler verwenden derzeit Dll4 als Marker zu identifizieren, welche Zellen wachsen und differenzieren sich in Arterien und welche nicht. Dll4 wirkt durch Bindung an ein anderes Protein - als Notch bekannt - , die wiederum fördert die Bildung Arterie .

Aber es gibt eine dritte Spieler in diesem Prozess : VEGF . Es wird aus den Zellen im Embryo , der unter anderem aktiviert Dll4 sezerniert. Aber genau, wie Dll4 , Notch und VEGF alle arbeiten zusammen, um die frühe embryonale Zellen in Zellen, die Arterien bilden verwandeln hat Forscher ratlos .

" Wir wussten, dass Dll4 , wenn aktiviert, leitet Arterie Bildung , konnte aber nicht genau , wie es in den ersten Platz aktiviert wird ", sagte Dr. Bruneau , der auch ein Professor für Pädiatrie an der University of California, San Francisco, mit denen Gladstone wird dem Unternehmen assoziiert. "Hier haben wir die Reihe von Schritten, Dll4 Aktivierung vorausgehen und dass die Voraussetzungen für die Bildung von Arterien abgebildet - . Werfen Licht in eine so genannte " Black Box " der embryonalen Entwicklung "

In dieser Studie vertiefte das Team tief in den Kern der Zellen , die zu der Maus und Zebrafisch- Embryonen - zwei wichtige Tiermodellen der Embryonalentwicklung - um festzustellen , wie das Dll4 -Gen aktiviert ist. Sie verwendeten anspruchsvollen molekularbiologische Ansätze zusammen mit Experimenten, die bestimmte Gene aus den Tiermodellen gelöscht , um in den Schritten, die von VEGF- LED-Signalisierung , um Dll4 Aktivierung zu füllen. Und was sie fanden, war überraschend.

" VEGF löst eine Signalkaskade , die schließlich aktiviert eine Gruppe von Proteinen , genannt Mitogen aktivierten Proteinkinasen oder MAPKs ", sagte Gladstone Staff Scientist Joshua Wythe , PhD, führen Autor des Papiers . " Dies wiederum aktiviert eine weitere Gruppe von Proteinen , genannt ETS Transkriptionsfaktoren , und es ist diese Melderelais ist - von VEGF an MAPKs ETS Faktoren - , die sich auf ein dreht hält Dll4 Aktivität und hilft die Arterienzellenwachsen und ihre zellulären Identität im Laufe der Zeit . "

In der Biologie ist eine Signalkaskade eine Reihe von Kettenreaktionen, die Zellen zu verstärken, ein bestimmtes Signal zu helfen - wie ein Domino-Effekt . Hier wird das Forschungsteam identifizierten VEGF als der erste Dominostein , gefolgt von der Aktivierung der MAPK , dann ETS Faktoren und so weiter.

" Interessanterweise sind die ETS Faktoren nicht spezifisch für arterielle Zellen bald-zu- sein, sondern sie vorhanden ganzen Embryo sind ", erklärte Jason Fisch , PhD , ein ehemaliger Postdoktorand Gladstone , jetzt an der Universität von Toronto, die zusammengearbeitet mit dem Gladstone Team. " Stattdessen wird der VEGF- Signalkaskade Alarme nur die MAPKs und ETS Faktoren im Bereich des Dll4 - Sicherung nur die richtigen Zellen wachsen und differenzieren sich im Laufe der Zeit , um Arterien zu bilden. "

Diese Forschung ist wichtig, nicht nur, weil es deckt die molekulare Verbindung zwischen VEGF und Dll4 , sondern auch, weil es zeigt, wie Signalkaskaden wie diese können Gene zu lenken - die in der Regel in der gesamten Embryo aktiv sind - die Aufgaben nur in bestimmten Zelltypen durchzuführen.

"In Zukunft werden wir unseren Ansatz zu verfeinern , um zu sehen , ob diese Signalkaskade reguliert anderen arteriellen Gene im sich entwickelnden Embryo ", sagte Dr. Bruneau . " Wir hoffen, dass diese Forschung wird dazu beitragen, informieren Ärzte in angeborenen Defekten zur Bildung und Pflege von Arterien und Venen im Zusammenhang , und kann auch neue Strategien , die die Entwicklung von Arterien aus Stammzellen entlocken kann ergeben - , die für die Behandlung von koronarer Herzkrankheit nachweisen kann . "