Entdeckung bietet Einblicke für die Schaffung von besseren und zielgerichtete Therapien für verschiedene Formen von Krebs

Vor zwölf Jahren UNC School of Medicine Forscher Brian Strahl , PhD, stellte fest, dass ein Protein namens Set2 eine Rolle, wie Hefe- Gene exprimiert spielt - insbesondere, wie DNA wird in Boten- RNA umgeschrieben . Jetzt seinem Labor hat festgestellt , dass Set2 ist auch ein wichtiger Akteur in der DNA-Reparatur , eine komplizierte und wichtige Prozess, der auf die Entwicklung von Krebszellen führen kann , wenn die Reparatur schief geht.

" Wir haben festgestellt , dass, wenn Set2 mutiert ist , die DNA-Reparatur nicht richtig auftreten ", sagte Strahl , Professor für Biochemie und Biophysik . " Eine Folge könnte sein, dass , wenn Sie DNA gebrochen haben , könnte dann Verlust dieses Enzyms an nachgeschaltete Mutationen von ineffizienten Reparatur führen Wir glauben, dass diese Feststellung erklärt, warum der menschliche Version von Set2 . - Genannt SETD2 wird - wird häufig in der Krebs mutiert. "

Die Feststellung , online in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht wurde, ist die erste Rolle Set2 in der DNA-Reparatur zu zeigen und ebnet den Weg für die weitere Untersuchung und gezielte Ansätze zur Behandlung von Krebs-Patienten.

In früheren Studien , einschließlich der jüngsten Genomsequenzierung von Krebspatienten ist die menschliche SETD2 in verschiedenen Krebsartenin Verbindung gebracht worden , insbesondere in Nierenzellkarzinom - Die häufigste Art von Nierenkrebs. SETD2 spielt so eine wichtige Rolle bei der DNA-Transkription und Reparatur , der Strahl wird nun die Zusammenarbeit mit Kolleginnen und UNC- Lineberger Comprehensive Cancer Center Mitglieder Stephen Frye , PhD, Direktor des UNC- Zentrum für Integrative Biologie und Chemie Drug Discovery ( CICBDD ) , Jian Jin , PhD , auch mit dem CICBDD und Kim Rathmell , MD, PhD, Associate Professor in der Abteilung für Genetik. Ihre Hoffnung ist, zu Verbindungen , die selektiv Zellen, SETD2 fehlt töten kann zu finden. Solche personalisierten Medizin ist ein Ziel der Krebsforschung an der UNC und anderswo.


Das Enzym SET2 ist für die DNA-Reparatur , ein wichtiger Schritt , die Zellen von Krebszellen mutieren immer benötigt. Wenn mutiert , die menschliche Version des Enzyms - SETD2 - hat in Nierenkrebs in Verbindung gebracht.
Credit: Max Englund, UNC Health Care

In den letzten Jahren haben Wissenschaftler die Bedeutung , wie die DNA innerhalb Kerne verpackt entdeckt. Es wird nun angenommen, dass die "mis - Regelung " in diesem Verpackungsprozess kann Krebsentstehung auslösen . Dieser Bereich der Forschung wird als Epigenetik und im Herzen ist es Chromatin - die Nukleinsäuren und Proteinen , die DNA -Paket innerhalb der Zellen zu passen .

Die richtige Verpackung ermöglicht die richtige DNA-Replikation, DNA-Schäden verhindert und steuert , wie Gene exprimiert werden . In der Regel verschiedene Proteine ​​dicht regeln , wie diese komplexen Prozesse geschehen , darunter, wie spezifische Enzym Änderungen während dieser Verfahren auftreten können . Einige Proteine ​​sind beim Drehen "auf " oder "Ausschalten " dieser Modifikationen beteiligt. Zum Beispiel muss Protein- und DNA- Modifikationen der Genexpression in Nieren beteiligt an irgendeinem Punkt abgeschaltet werden.

Im Jahr 2002 wurde festgestellt , dass Strahl Set2 in Hefe eine Rolle gespielt als Aus-Schalter in der Genexpression - vor allem, wenn DNA kopiert wird , um RNA zu machen. Jetzt Strahl -Team stellte fest, dass Set2 regelt auch , wie die gebrochenen DNA-Stränge - die schwerste Form von DNA-Schäden in den Zellen - repariert werden . Wird die DNA nicht richtig repariert , dann kann dieser in katastrophalen Folgen für Zellen resultieren , von denen eine erhöhte Mutations , die zu Krebs führen kann.

Durch eine Reihe von biochemischen und genetischen Experimenten , Deepak Jha , ein Doktorand in Strahl Labor , war in der Lage zu sehen, was passiert, wenn Zellen erfahren eine Pause in der Doppelstrang- DNA .

" Wir fanden, dass Set2 ist erforderlich, wenn Zellen entscheiden, wie der Bruch in DNA zu reparieren ", sagte Jha , der Erstautor der Nature Communications Papier. Er sagte, dass der Verlust von Set2 hält das Chromatin in einem geöffneten Zustand - nicht so kompakt wie normal. Dies , Strahl sagte , verlässt die DNA ein höheres Risiko Mutation. " Diese Art von genetischer Instabilität ist ein Kennzeichen der Krebsbiologie ", sagte Jha .

Strahl und Jha sagte, dass sie immer noch nicht, den genauen Mechanismus, durch den Set2 wird mutiert oder warum die Mutation die Funktion beeinträchtigt. Aber das ist das Thema der nächsten Anfrage . Sie sind jetzt in Zusammenarbeit mit Rathmell und Ian Davis, auch Mitglieder des UNC- Lineberger Comprehensive Cancer Center , zu untersuchen, wie das menschliche Protein SETD2 reguliert und wie die Mutation trägt zu Krebs.

Strahl sagte: " Wir glauben, dass diese Arbeit zu einem besseren Verständnis der Krebsbiologie führen , und die Tür öffnen , um zukünftige Therapieansätze für Patienten brauchen eine bessere Behandlungsmöglichkeiten. "