Eisen-Schwefel- Enzyme als Kandidaten für die Antibiotika- Entwicklung
Das Eisen - Schwefel-Protein IspH spielt eine zentrale Rolle im Metabolismus von Terpen mehrere Pathogene. Der Mechanismus der Reaktion liefert einen Ansatz zur Entwicklung neuer Antibiotika , Insbesondere gegenüber Malaria und Tuberkulose . Während der Erforschung dieses Enzym entdeckte Biochemiker an der Technischen Universität München (TUM) eine bisher unbekannte Reaktion : IspH nimmt zwei völlig verschiedene Klassen von Molekülen als Partner. Diese überraschende Erkenntnis , veröffentlicht Nature Communications, Eröffnet neue Perspektiven im Kampf gegen Infektionskrankheiten.
Terpene sind eine der größten und vielseitigsten Klassen von Naturstoffen - bekannte Beispiele sind Cholesterin und Östrogen . In allen Organismen die Biosynthese von Terpenen geht von der zwei Bausteine Isopentenyl -diphosphat (IPP) und Dimethylallylphosphat (DMAPP ); aber Säugetiere und Bakterien unterschiedliche Biosynthesewege , dies zu tun . In Bakterien und pathogenen Mikroorganismen katalysiert das Enzym IspH den letzten Schritt bei der Herstellung von IPP und DMAPP . So mehreren Jahren haben Wissenschaftler das Potenzial der IspH als Angriffspunkt in der Entwicklung von Medikamenten gegen Malaria und Tuberkulose anerkannt.
Jetzt Prof. Michael Groll und Dr. Ingrid Span an der TUM Lehrstuhl für Biochemie haben einen bedeutenden Durchbruch in diesem Bereich erzielt . Sie haben mit Prof. Eric Oldfield und seine Gruppe an der Universität von Illinois gearbeitet, um bestimmte Acetylen- Verbindungen, die das IspH Enzym hemmen, zu charakterisieren. Mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse , entdeckten sie , dass das Enzym bindet nicht nur mehrere dieser Moleküle an ihrer aktiven Stelle sondern verändert sie : Durch die additionof Wasser zu den Acetylengruppen (Kohlenwasserstoffe mit Dreifachbindungen ) , werden die Verbindungen umgewandelt Aldehyden oder Ketonen. "In der Regel Enzyme mit nur einem bestimmten Substrat reagieren ", erklärt Ingrid Span. " So waren wir überrascht, dass IspH hingegen übernimmt zwei völlig verschiedene Molekülklassen . "
IspH verdankt seine Flexibilität in der Struktur und Lage seiner aktiven Stelle . Das Enzym wird aus drei Struktureinheiten , die eine kubische Eisen-Schwefel- Cluster in ihrem Zentrum beherbergen zusammen. Diese ungewöhnliche Struktur ermöglicht es , das Enzym , um eine anspruchsvolle Reaktion auszuführen: Umwandeln eines Allylalkohols zu einem Gemisch aus den beiden Komponenten Isopren . Während Eisen -Schwefel- Proteine wirken in der Regel als Elektronenüberträger ( Desoxidation und Oxidation jeweils ) bindet das IspH Enzym das Substrat direkt mit der Eisen-Schwefel-Cluster .
Basis für industrielle Anwendungen
Neben Acetylenhydratase und Nitrogenase ist IspH nur der dritte Enzym bekannt, Acetylenverbindungen zu konvertieren. Darüber hinaus , bis jetzt gab es keine bekannten eisenhaltigen Katalysatoren, durchführen konnte diese Reaktion. So ist die neu entdeckte Eigenschaft von IspH könnten die Entwicklung neuer pharmazeutischer Wirkstoffe zu ermöglichen , insbesondere für den Kampf gegen Malaria und Tuberkulose.
Diese Arbeit wurde in der bioanorganischen Abteilung des Lehrstuhls für Biochemie durchgeführt. Bioanorganische Chemie ist mit der Aufklärung der Funktion der klassischen " anorganischen " Elementen , insbesondere Metallen , bei biologischen Prozessen und in der Natur betroffen . Hier Metalloproteine (Proteine mit einem oder mehreren Metallionen oder Cluster) spielen eine besonders wichtige Rolle, da sie die Vorteile von Proteinen ( Säure / Basen -Katalyse , die Nähe von Reaktionspartnern , geschlossenen Reaktionsraum ) mit den vielfältigen katalytischen Eigenschaften von Metallen zu verbinden. " Das Ziel unserer Forschung ist es, enzymatische Reaktionen zu verstehen und neue Katalysatoren zu erzeugen , um die Grundlage für Anwendungen in der chemischen und pharmazeutischen Industrie zu etablieren ", erklärt Michael Groll .