Persistent und Drug-resistenten Tuberkulose wirksam von New Verbindung zerstört
Ein internationales Team von Wissenschaftlern am Scripps Research Institute ( TSRI ) , dem Howard Hughes Medical Institute und Albert Einstein College of Medicine der Yeshiva University führte eine viel versprechende neue Anti-Tuberkulose- Verbindung, die die Angriffe identifiziert Tuberkulose (TB) Bakterium auf zwei verschiedene Arten .
"Diese Ergebnisse stellen eine Anstrengung , um uns einer der größten globalen Gesundheitskrisen unserer Zeit - das Wiederaufleben von TB und seine gefährlichen Drogen-resistente Stämme ", sagte Peter G. Schultz, der Scripps Familie Chair Professor für Chemie an TSRI , der war leitender Autor der Studie mit William R. Jacobs , Jr., Mitglied des Howard Hughes Medical Institute und Professor für Mikrobiologie
" In Zellkulturen und bei Mäusen zeigte diese Verbindung mächtige Wirkung gegen normale aktive TB-Bakterien , nicht replizierenden TB-Bakterien und sogar extensiv resistenten TB -Stämme ", sagte Feng Wang, ein Mitglied der Schultz Labor an TSRI und Erstautor die Studie mit Dhinakaran Sambandan der Jacobs Labor und Rajkumar Halder der Schultz -Labor.
Das Papier erscheint in dieser Woche Online vor dem Druck in einer gegen die Zukunft der Proceedings of the National Academy of Sciences .
Global Health Crisis
Obwohl Isoniazid und Rifampicin, die beiden Front-Line- TB-Medikamente , in Gebrauch kamen in den Jahren 1952 und 1967 jeweils neue TB -Infektionen noch mit einer Rate von etwa einem pro Sekunde auftreten . Zu jedem Zeitpunkt etwa ein Drittel der bestehenden Bevölkerung ist infiziert - meist mit inaktiven latenten TB , wenn auch immer noch aktiver TB tötet mehr als eine Million Menschen pro Jahr. Russland, Afrika , China und Südostasien wurden besonders hart von der Epidemie betroffen.
Die zunehmende Verstädterung , die öffentliche Gesundheit Gefälligkeit und Immunität Schwächung HIV haben in den letzten Jahrzehnten große Enabler von TB Verbreitung . Aber das Bakterium , die bewirkt, dass TB - Mycobacterium tuberculosis( Mtb ) - zufällig auch außergewöhnlich gut für anhalt beim Menschen angepasst werden. Unter anderen Strategien wird sie häufig kehrt in einem ruhenden , nicht replizierenden Zustand und schafft angriffsresistenten Zellkoloniengenannt Biofilmen , die einen hohen Anteil an nicht-replizierenden TB enthalten.
Im Gegensatz zu herkömmlichen , schnell replizierende TB sind diese anderen Formen von TB viel weniger anfällig für bestehende Medikamente. Effektive TB -Therapie erfordert deshalb monate- bis jahrelanger regelmäßigen Dosierungs . Aber viele Patienten beenden, bevor die Durchführung eines solchen langen Kurse der Behandlung und am Ende Inkubation medikamentenresistente TB -Stämme . Einige Stämme sind jetzt " extensiv resistenten " (XDR ), und praktisch nicht behandelbar - und in der Regel tödlich .
Tötung der persisters
"Die große Herausforderung hier war es, eine Droge, die TB-Infektion schneller löscht , was bedeutet, es muss sowohl gegen replizierende und nicht-replizierende TB sein zu finden ", sagte Wang , nun auch ein Wissenschaftler am California Institute für biomedizinische Forschung ( KALIBRIER ), eine Non-Profit- Organisation, die von Schultz für die Frühphasen- Entwicklung neuer Arzneimittel gegründet.
Die meisten bestehenden TB-Medikamente arbeiten schlecht gegen nicht-replizierenden TB , nachdem die hauptsächlich wegen der Fähigkeit, aktiv zu töten replizieren TB entwickelt. Wang daher die Einrichtung eines anderen Art von Screening-Test - ein , um Verbindungen zu TB Beharrlichkeit bezogenen Fähigkeit, Biofilme zu bilden blockieren erkennen.
Da Experimente mit lebenden TB erfordern eine spezielle (Stufe 3) Biosicherheit Anlage , verwendet Wang eine verwandte , aber nicht- krankheitserregenden Mycobacterium für seinen ersten , Hochdurchsatz- Test. Screening einer vielfältigen Bibliothek von 70.000 Verbindungen , fand er schnell ein , genannt TCA1 , das sich durch seine Fähigkeit, Mykobakterien Biofilmen hemmen stand .
Tests in Jacobs Biosicherheitsstufe 3 - zertifizierten Labor bestätigt, dass TCA1 hat auch starke Aktivität gegen TB . " Überraschend hat sich herausgestellt , sowohl nicht- replizierenden und Replizieren von TB töten", sagte Wang .
In Zellkulturversuchen , TCA1 eigener getötet mehr als 99,9 % der Stamm , aktiv replizieren TB-Bakterien innerhalb von drei Wochen , und in Kombination mit Isoniazid oder Rifampicin, konnte 100% innerhalb dieser Frist töten. TCA1 zeigte auch starke Wirksamkeit gegen arzneimittelresistente TB -Stämme , die Beseitigung aller Anzeichen für eine gemeinsame Belastung innerhalb einer Woche , wenn mit Isoniazid kombiniert . Gegen eine in hohem Maße tödliche "Super- bug" Sorte aus Südafrika, die alle gängigen TB-Medikamente widersteht , die neue Verbindung aus eigener hatte einen Abtötungsgrad von mehr als 99.999% innerhalb von drei Wochen .
Wie erwartet, zeigte TCA1 auch potente Wirkung gegen nicht-replizierenden TB . Tests an Mäusen bestätigt TCA1 Wirksamkeit und schlug vor, dass die Kombination von TCA1 und Isoniazid könnte stärker als bestehende Medikamenteneinnahmeverordnung sein . TCA1 zeigte keine Zeichen von Toxizität oder Nebenwirkungen in der Zellkultur und Mausexperimenten und zeigten auch fast keine Tendenz zur Medikamentenresistenz induzieren in TB .
Ein komplexer Mechanismus
Die Zusammenarbeit mit den Labors der Gurdyal S. Besra und Klaus Fütterer an der Universität von Birmingham, Großbritannien, Katarina Mikusova an der Comenius -Universität in der Slowakei, und Kai Johnson an der Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) in der Schweiz, das Team hat neben strukturellen und biochemischen analysiert , um festzustellen , wie die neue Verbindung tötet Mtb so effizient .
Die Forscher fanden, es funktioniert in einer scheinbar einzigartige Art und Weise , vor allem , indem sie auf zwei Mtb Enzyme , eine Stütz TB -Replikation und die andere TB Ruhe und Ausdauer. "Ich kenne keine andere kennen Antibiotikum dass tötet replizierende Bakterien durch einen Weg und nicht replizierende Bakterien durch eine andere , als dieser tut ", sagte Wang .
Jetzt durch die Globale Allianz für TB Drug Development finanziert , Wang und seine Kollegen arbeiten an verbesserten Varianten TCA1 entwickeln. "Wir haben bereits Analoga TCA1 , die stärker sind und sehr vielversprechend als TB-Medikamentenkandidaten", sagte Wang .
Unter der Annahme, dass die präklinischen Tests abgeschlossen sind erfolgreich , fügte er hinzu, hofft die Gruppe , um ein Pharmaunternehmen Partner der klinischen Studien in TB-Patienten Sponsor zu finden.