Mycobacterium Tuberkulose Das Bakterium, das Tuberkulose verursacht, kann eine Achillesferse haben : Es muss ein bestimmtes Enzym , um zu überleben . Hemmung der Funktion dieses Enzyms , Forscher haben gezeigt , werden die Bakterien abzutöten und zeigte auf eine Design-Strategie für neue TB-Medikamente .
Nach vorne im Rennen gegen die Drogen-resistenten Infektionen bleiben , Wissenschaftler ständig suchen und nutzen Schwachstellen in tödlichen Bakterien . Jetzt haben Forscher an der Brown und dem Massachusetts Institute of Technology , eine neue Verbindung verwendet werden, um eine Achillesferse im Bakterium, das Tuberkulose verursacht zu nutzen.
In einer Reihe von Laborversuchen haben die Forscher gezeigt, dass es möglich ist, Mycobacterium tuberculosis durch Hemmung ClpP , ein zelluläres Enzym, das nicht durch eine antibakterielle Medikament auf dem Markt ausgerichtet ist zu töten. Die Arbeit ist vorläufig , aber die Forscher sind zuversichtlich, es könnte den Weg zu neuen Medikamenten gegen Tuberkulose und anderen Infektionen , die immer sind resistent gegen herkömmliche Behandlung zeigen Antibiotika .
" ClpP hat sich in den letzten zehn Jahren oder so als potenzielle Medikament Ziel in Bakterien entstanden , weil sie benötigen , um es live oder eine Krankheit zu verursachen ", sagte Jason Sello , Associate Professor für Chemie an der Brown, der die Studie leitete . "Unsere Ergebnisse zeigen, dass chemische Hemmung der wesentlichen ClpP Enzym in Mycobacterium tuberculosis ist eine praktikable Strategie in Anti-Tuberkulose- Medikamentenentwicklung . "
Ein Papier beschreibt die Forschung wurde von der Fachzeitschrift ACS Chemical Biology angenommen und online veröffentlicht . *
Die ClpP (ausgesprochen "clip- P") Enzym wird manchmal als " der Müllabfuhr der Bakterienzelle ", sagte Sello . Es verschlechtert und beseitigt Proteine innerhalb der Zelle , die falsch gefaltet sind , beschädigt oder haben sich überlebt . Während ClpP entbehrlich ist in den meisten Bakterien, frühere Forschung hat gezeigt, dass es für die Lebensfähigkeit von M. tuberculosis unbedingt erforderlich. Wenn das Gen, das das Protein macht, ist aus der das Genom des Bakteriums schlagen , kann der Organismus nicht überleben.
" Wenn Sie die Funktion des Enzyms mit einem kleinen Molekül hemmt , dann können Sie die Bakterium töten", sagte Sello . "Als wir unsere Arbeit begannen , hatte die Gültigkeit dieses Ansatzes nicht nachgewiesen. "
Sello und Corey Compton, eine vierte Jahres Doktorand in seiner Gruppe , dargelegt, um so im Labor zu tun. Bisherige Untersuchungen hatten festgestellt, dass kleine Moleküle, so genannte ? -Lactone Hemmen die ClpP Protein in anderen Bakterien , was darauf hindeutet , dass sie vielleicht das gleiche in M. tuberculosis zu tun.
Um das herauszufinden, haben die Forscher synthetisierten 14 ? Lactone , die jeweils mit einer leicht unterschiedlichen chemischen Struktur . Sie testeten die Wirkung dieser Moleküle gegen Mycobacterium smegmatis , ein naher Verwandter des Tuberkulosebakterium oft im Labor verwendet , weil es nicht eine Krankheit verursachen . Von den 14 Moleküle , vier wurden gezeigt , um zu töten M.smegmatis in Petrischale Kulturen. Zu sehen, ob die Verbindungen könnten auch tödliche Cousin M. smegmatis zu töten , Sello und Compton schickte sie an das Institut für Tuberkulose- Forschung an der Universität von Illinois für weitere Tests . Es fanden sie, daß die Verbindungen waren in der Tat die Abtötung von M. tuberculosis als auch. Die stärkste Verbindung sie identifiziert ? " ? -lacton 7 ? " wies eine Struktur auf , die sich von allen anderen bekannten Inhibitoren der ClpP war . Die Wirksamkeit dieser Verbindung ist in der gleichen Größenordnung wie Streptomycin, klinisch verwendet Tuberkulose Droge.
Der nächste Schritt war , um zu bestätigen , dass das ? -Lacton 7 und die anderen Verbindungen wurden die Bakterien zu töten , indem sie mit und zur Hemmung ClpP , da das Team erwartet. Um dies zu erreichen , Sello und sein Team markiert das ? -Lactonen Mit einer Art chemischen Griff, der sie keine Proteine mit der die Moleküle reagiert hatte abrufen erlaubt. Indem diese getaggt ? -Lactonen In einer Kultur von M. smegmatis (die Tuberkulose Stand- in ) , konnten die Forscher zeigen, dass sie in der Tat bind hat auf die beiden Proteine, die die ClpP Enzym zu konstruieren.
" Diese Ergebnisse sind sehr erfreulich ", sagte Compton . " Die Verbindungen interagiert nicht nur mit ClpP aber sie sind so ziemlich selektiv getan."
Der letzte Schritt wurde bewiesen, dass die Reaktion zwischen den ? -Lactone Und ClpP tatsächlich in der Hemmung der Aktivität des Enzyms führte . Dafür wandte Sello an Robert Sauer am MIT , ein Experte auf dem ClpP Enzym . Sauer und Karl Schmitz, ein Postdoctoral Fellow in seiner Forschungsgruppe , hatte einen in vitro-Test , in dem die Aktivität der ClpP konnte im Reagenzglas gemessen werden entwickelt. Unter Verwendung dieses Assays Schmitz und Sauer gefunden, daß bei ClpP wurde behandelt mit ? -Lactonen Der Aktivität des Enzyms inhibiert war .
Zusammengenommen legen die Ergebnisse nahe , dass Moleküle, die ClpP hemmen könnte eine wichtige Ergänzung zu der Droge Arsenal zur Bekämpfung von Tuberkulose .
"Unsere Daten bestätigen ClpP als eine praktikable , antibakterielles Medikament Ziel ", sagte Sello . "Wir haben ein hohes Maß an Vertrauen , dass die Inaktivierung ClpP das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis zu hemmen. Im Prinzip könnte ein Pharmaunternehmen neue Tuberkulose-Medikamente mit Hilfe der Struktur ? -lacton 7 als Ausgangspunkt oder durch Verwendung ClpP Hemmung als eine Entwicklung Design-Strategie " .