Molekulare Erklärung für die Evolution der Tamiflu Widerstand

Biologen am California Institute of Technology ( Caltech ) haben molekularen Veränderungen , mit denen die globale Verbreitung von Widerstand gegen die Antivirusmedikament Tamiflu ( Oseltamivir) unter den Stämmen der Saison geholfen lokalisiert H1N1 Grippe-Virus .

Die Studie - von David Baltimore, Caltech Robert Andrews Millikan Professor für Biologie und Empfänger der 1975 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin und Postdoc-Stipendiat Jesse D. Bloom geführt - in der 4. Juni -Ausgabe der Zeitschrift erscheint Wissenschaft.

Tamiflu und anderen antiviralen Medikamenten direkt gezielt Viren , im Gegensatz zu Impfstoffen , die statt zu stimulieren unser Immunsystem des Körpers , um den Krankheitserreger reagieren wenn eine Infektion festgestellt .

in einem Grippe Infektion , Viren binden an Sialinsäure auf der Oberfläche einer Wirtszelle unter Verwendung einer Protein namens Hämagglutinin (das " H" in H1N1) . Die Viren, geben Sie dann die Zelle und zu replizieren. Als die frisch gebackenen Viren verlassen Sie die Zelle , sie zu binden, um Sialinsäure . Die Viren dann mit einem Protein namens Neuraminidase ( die "N" in H1N1) , um den Sialinsäure schneiden , sich zu befreien , neue Zellen zu infizieren.

Dieses Verfahren ist jedoch durch Tamiflu , die Neuraminidase Abspalten der Sialinsäure verhindert blockiert. " Dies geschieht durch die Bindung in der " aktiven Zentrum "des Neuraminidase -Molekül , in dem Neuraminidase normalerweise spaltet Sialinsäure ", sagt Bloom .

In der Regel für ein Virus , um resistent gegen Tamiflu zu werden, muss die Neuraminidase- Protein in der Lage sein , den Unterschied zwischen Sialinsäure ( die Sache spaltet ) und Tamiflu ( die Droge " Lockvogel " ) zu erzählen.

Eine solche Anerkennung ist in Viren, die eine Mutation , wie H274Y bekannt , in der Neuraminidase- Protein haben kann . Die Mutation eine Auslagerung einer Aminosäure durch eine andere an einem bestimmten Ort auf der Neuraminidaseprotein , wodurch ein leichtes Konformationsänderung in einem kritischen Bereich der dreidimensionalen Struktur des Proteins . " Sobald das geschieht , " Bloom sagt: " Neuraminidase bindet nicht mehr stark an Tamiflu , und es ist immer noch in der Lage, Sialinsäure zu spalten. "

"Die Leute haben diesen H274Y Mutation seit über einem Jahrzehnt bekannt ist", fügt er hinzu, "aber die Mutation scheint mit das Virus die Fähigkeit zur Replikation und übertragen werden stören. Die molekulare Grundlage für diese Störung war nicht klar , aber es schien , dass die H274Y Viren nicht von großer klinischer Bedeutung . "

, Während der Grippesaison 2007-2008 , begann jedoch beständig H1N1-Viren mit dem H274Y Mutation tauchten überall auf der Welt . Im folgenden Jahr , im Wesentlichen alle saisonalen H1N1-Grippe- Viren plötzlich resistent gegen Tamiflu , weil der Mutation .

Der einzige Unterschied : Sie jetzt wuchsen ebenso wie regelmäßige Viren.

" Wir dachten, es eine interessante Evolutions Geheimnis war ", sagt Bloom. "Etwas passiert die Tamiflu - resistente Viren auch in der Lage zu replizieren und verbreitet sich wie ein Wildtyp- Grippe-Viren zu machen. " Die Frage war , was?

Der erste Schritt bei der Suche aus war, zu bestimmen , warum die Mutation H274Y behindert normalerweise das Wachstum und die Ausbreitung eines Virus .

" Unsere Hypothese ", sagt Bloom , " war, dass die Resistenz-Mutation war - als Nebeneffekt- . Zu verhindern Neuraminidase aus dem Erreichen der Zellmembran " Diese verringerte Verfügbarkeit von Neuraminidase - Proteins , denken Sie daran , dass spaltet neu gebildete Viren aus ihrer Sialinsäure- Liegeplatz von der Wirtszelle , so dass sie sich auf andere Zellen zu infizieren - sank die Rate der Virusreplikation . Die Forscher bestätigten dies in Zellkulturen .

" Nun, wenn Sie eine zweite Mutation , die dieses Problem in H274Y Mutanten fixiert haben, " Bloom sagt: " Sie werden ein Virus, das sehr gut wächst und ist resistent gegen Tamiflu und das ist schlecht . - Für uns , nicht das Virus . "

Die Forscher entdeckten, nur wie eine sekundäre Mutation - zwei von ihnen in der Tat - in der Neuraminidase -Gen von Tamiflu -resistente saisonale Grippe -Stämme aus dem Grippe-Saison 2007-2008 .

Interessanterweise eine Prüfung des Grippe -Sequenzen zeigte, dass die zwei sekundären Mutationen hatte abgeschnitten , bevor das H274Y -Mutation hatte begonnen , sich auszubreiten. Die Existenz dieser "Pre- adaptive Mutationen ", sagen die Forscher , erlaubt das Überleben und die Ausbreitung von weiteren Vorkommen des H274Y Mutation.

Genetische Veränderungen, die die Voraussetzungen für spätere Anpassungen setzen kann ein ziemlich häufiges Ereignis in der Evolution darstellen .

"Diese Studie zeigt, wie die Kombination von ein Verständnis der molekularen Mechanismen, mit den umfangreichen Sequenzdaten auf historischen Isolate des zugrunde liegenden Entwicklung Grippe Virus kann zu einem tieferen Verständnis der Herausforderung, die dieses Virus stellt für die menschliche Bevölkerung ", sagt Baltimore. " Nur durch Marshalling eine breite Palette von verfügbaren Informationen zu bringen war es möglich, zu verstehen, warum das Virus könnte plötzlich tolerieren Mutationen, die zuvor schädlich waren . Es zeigt, dass Mutationen sind nicht unbedingt "gut" oder "schlecht ", sondern dass ihre Wirkungen auf den Kontext , in dem sie angezeigt werden, hängt . "

Bisher hat die H274Y Mutation weder in der aviären Influenza H5N1 oder die letzten Schweine - Influenza-Pandemie Herkunft weit verbreitet , obwohl es sich im Einzelfall zugeschnitten . " Wir hoffen, dass das Verständnis der Grundlage der Entwicklung der Tamiflu Widerstand in saisonalen H1N1 könnte verstehen , was man für H274Y benötigt, um weit verbreitet in diesen anderen Stämmen als auch verteilt werden helfen", sagt Bloom.

Das Papier , " Permissive Sekundäre Mutationen Aktivieren Sie die Entwicklung der Influenza Oseltamivir Resistance ", wurde von der Duke University Undergraduate-Studenten Lizhi Ian Gong , die an der Studie am Caltech im Rahmen eines SommerundergraduateResearch Fellowship arbeitete Co-Autor . Die Forschung wurde von einem Beckman Institute Postdoctoral Fellowship und der Irvington Institute Fellowship Program der Krebsforschung unterstützt.

Quelle:
Kathy Svítil
California Institute of Technology