UCLA Forscher rekonstituieren Enzym, das Cholesterin-Droge Lovastatin Synthetisiert
Forscher der UCLA Henry Samueli School of Engineering und Applied Science haben zum ersten Mal erfolgreich im Labor die für die Herstellung des Blockbuster- Cholesterinsenker Lovastatin verantwortliche Enzym rekonstituiert.
Die Forschung, veröffentlicht 23. Oktober in der Zeitschrift WissenschaftAbhängen, könnte zur Entwicklung von anderen Verbindungen mit ähnlich vorteilhaften Wirkungen führen .
Die Lovastatin - Synthese -Enzym ist eine der interessantesten , aber am wenigsten verstandenen der Polyketidsynthasen , die in Fadenpilzen sind und die in der Synthese von " kleines Molekül Naturprodukte " eine entscheidende Rolle spielen - pharmakologisch oder biologisch wirksame Verbindungen, die durch Lebens hergestellt Organismen , von denen viele die Wirkstoffe in Arzneimitteln.
üblicherweise verwendete Antibiotika , Wie Tetracyclin , werden von Polyketidsynthasen hergestellt . Polyketide stellen eine Klasse von 7.000 bekannte Strukturen, von denen mehr als 20 sind kommerzielle Drogen einschließlich eines Immunsuppressivum Rapamycin, das Antibiotikum Erythromycin und der Antikrebs-Arzneimittel Doxorubicin ist.
"In dieser Studie untersuchten wir das Enzym, das eine niedermolekulare Vorstufe zu Lovastatin macht . Und was ist wirklich anders über dieses Enzym im Vergleich zu allen anderen Enzymen Menschen studiert haben , ist , dass dieses Enzym ist außerordentlich groß ", sagte Yi Tang , Associate Professor für chemische und molekularbiologische Technik . "Es ist eines der größten Enzyme , die jemals in einem Reagenzglas wieder hergestellt werden . Es ist 10 mal so groß wie die meisten Enzyme Menschen zu studieren. "
Die in der Tang- Studie verwendete Enzym hat sieben aktiven Zentren und katalysiert mehr als 40 verschiedene Reaktionen , die schließlich in eine wichtige Vorstufe zu Lovastatin führen.
Durch das Verständnis , wie diese große Band arbeitet , hofft Tang -Team , um die Montagelinie umzustimmen , um andere Naturprodukte herstellen zu können - etwas, was die Natur nicht gerade tun .
. " Es ist wie mit einer Montagelinie mit sieben Stationen , und in einer Runde muss man durch eine Kombination dieser sieben Stationen gehen Bemerkenswert ist, verwendet dieses Enzym der Montagelinie acht Mal dieses kleine Molekül machen - jedes Mal , es benutzt eine andere Kombination aus den einzelnen Stationen ", sagte Tang . " So ist die große Enzym ist so programmiert, diese Stationen unterschiedlich bei jedem Zyklus zu verwenden , in verschiedenen Kombinationen , und jetzt können wir sie in einem Reagenzglas zu tun. "
Tang -Team ist es gelungen, alle Schritte erforderlich, um die Lovastatin Vorläufermolekül machen zurückzuerobern. Und damit hofft Tang sie in der Lage, zu stören , zu optimieren und zu ändern einige der Schritte , um etwas andere Moleküle , die genauso von Vorteil sein kann zu machen.
"Es ist biosynthetischen Engineering einer Montagelinie , um ein Molekül , dass die Natur nicht zu machen ", sagte Tang . " So ist unser Endziel , wenn wir verstehen, wie das Enzym arbeitet , ist es rational zu manipulieren die einzelnen Stationen oder zu manipulieren , wie eine Reihe von Stationen wird in jeder Iteration verwendet werden, um neue Verbindungen, die die Natur nicht zu machen , dass in neue Aktivitäten führen zu generieren , neue Moleküle . "
Die Studie wurde teilweise durch einen Zuschuss von der National Institutes of Health und einem Stipendium der David und Lucille Packard Foundation.
Quelle: Wileen Wong Kromhout
Universität von Kalifornien - Los Angeles