In Kaninchen Studies , Gene Therapy Sobald geliefert , um Blutgefäßwand schützt vor Arteriosklerose
Ein Ein- Dosis -Methode für die Bereitstellung von Gentherapie in einer Arterienwand der Arterie aus Entwicklungs schützt Atherosklerose trotz der anhaltenden hohen Blut Cholesterin . Die vielversprechenden Ergebnisse , veröffentlicht 19. Juli in der Zeitschrift Molecular Therapy ,kam von Forschung in Kaninchen.
Bei der Atherosklerose , Fettläsionengenannte Plaques bilden sich an der inneren Auskleidung der Blutgefäße. Plaquewachstum verengt Arterien und damit den Blutfluss einschränken und verursacht Schmerzen in der Brust und andere Symptome. Plaques manchmal reißen. Die resultierenden Blutgerinnsel anspornen kann Herzinfarkt oder Schlaganfälle .
Die Medizin hat in einer Sackgasse in der Suche nach Therapien, die Plaque- Wachstum und Bruch zu verhindern gewesen . Statin-Medikamente , die schlechte Cholesterin Arbeit zu senken, aber sie haben nicht beseitigt Herzinfarkte und Schlaganfälle , muss täglich für das Leben genommen werden, und einige Patienten nicht Statine zu tolerieren.
Studien mit neueren Interventionen wie Niacin waren enttäuschend , so Dr. David A. Dichek , Senior-Autor der Studie.
Dichek ist die John Locke Professor für Herz-Kreislaufforschung an der University of Washington (UW) und Associate Director für Forschung in der Abteilung für Kardiologie , UW Department of Medicine . Dichek Praktiken Kardiologie bei UW Medicine.
"Einführung in die BlutgefäßwandGene, die gegen Atherosklerose zu schützen, ist potentiell ein wirksames Mittel zur Verhinderung bzw. Rückgängigmachung Plaquebildung und Entzündung ", Sagte Dichek . " Wie in unserer Studie angewendet , die eingebrachten Gene können Proteine, die die grundlegenden Prozesse, die Atherosklerose , einschließlich Verhinderung Lipidakkumulation in der Arterienwand und abnehmende Rekrutierung von Entzündungszellen fahren entgegenzuwirken produzieren . Wir fanden beide Effekte ".
Der Blutgefäßwand : Gentransfer würde die Produktion von therapeutischen "Arzneimittel" (in diesem Fall ein therapeutisches Gen ) auf der Website von Atherosklerose Entwicklung bewegen direkt . Der Ansatz maximiert die Abgabe des Arzneimittels an die Arterienwand und minimiert Nebenwirkungen in der Rest des Körpers , stellte das Forscherteam .
Der Einsatz Gen produziert ein Protein, das wahrscheinlich für die positiven Auswirkungen der High-Density- Lipoprotein oder HDL , die gemeinhin als gute Cholesterin bekannt zuständig ist.
Diese Substanz wird Apolipoprotein A -1 oder ApoA- 1 . Es pumpt schädliche Cholesterin aus den Scavenger -Typ- Zellen, die Fette aufnehmen und versammeln sich in frühen atherosklerotischen Läsionen .
ApoA -1 scheint von Cholesterin aus den Läsionen zu entfernen, und ist in der Lage, dem Transport in die Leber, wo es aus dem Körper ausgeschieden werden.
Der Mangel an einem geeigneten Vektor , um ApoA- 1 - Herstellung von Genen in die Zellen der Arterienwand hat den Fortschritt dieser Ansatz behindert zu übertragen. Normalerweise ApoA- 1 wird von Zellen in der Leber , des Magens und des Darms erzeugt und tritt in die Arterienwand nur nach Zirkulation durch das Blut.
Die UW Forschern erfolgreich ein helferabhängigen Adenovirus ( HDAd ) als Vehikel , um einen genomischen Klon von Kaninchen - apo A1 in der Halsschlagader zu übertragen. Diese große Blutgefäß sendet sauerstoffreiches Blut zum Gehirn. Nachdem der Vektor in der Arterie infundiert , das Gen wurde fast ausschließlich durch die Zellen in der dünnen Schicht , die Linien der Innenfläche des Hals und in Kontakt mit zirkulierendem Blut entnommen .
Nach zwei Wochen , Atherosklerose in der Halsschlagader , wie von der Größe der Läsion und Lipidgehalt gemessen , minimal und ähnlich in Fett gefütterten Kaninchen mit oder ohne Gentherapie. Zwischen zwei Wochen und vier , erhöhte Krankheits Messungen in den Kontrollarterien , aber waren stabil oder sank in Behandelten .
Eine längere Studium der Chow- gefütterten Kaninchen zeigten, dass Apo- A1 Produktion von einer behandelten Arterie nach einer Einzeldosis der Gentherapie weiter für mindestens 48 Wochen .
Die Forscher stellten fest , " HDAd Vektoren bieten für längere , stabile Expression von therapeutischen Transgenen in der Arterienwand . Das Transgen die Produktion von Apo- A1 in Zellen signifikant entlang der Arterienwand verzögert Atherosklerose. "
Was diesen Ansatz ständig wirksamen - wesentlich länger sind als die anderer Gentherapie Bemühungen dieser Art vermeldet - die Art der Genübertragungsvektor und die Art der Aufnahmezelle . Frühere Versuche bei der Gentherapie für die Atherosklerose zur Arterienwand geliefert waren nur ein paar Tage wirksam. Dann erkannte körpereigene Immunsystem und wischte sich die Fremdprotein vector .
Die HDAd Vektor, und die Herstellung von Apo -1 beibehalten , da im Gegensatz zu anderen Vektoren HDAd keine virale Proteine zu produzieren. Es bleibt unter dem Radar des Immunsystems und hat ernsthafte keine Entzündung hervorrufen . Auch die langfris lebenden Zellen , aus denen der Gentransfer nahm eine sehr geringe Umsätze und Proliferationsraten . Selbst wenn nach Vektorinfusionsgewisse anfängliche Zellverlust auftritt, scheinen die meisten Zellen am Leben an der Stelle der Gentherapie zu bleiben, für die Dauer .
Eine weitere hoffnungsvolle experimentelle Befund : Diese Vektor nicht einrichten Gen Fabriken in anderen Teilen des Körpers . Das Vektorgenom war an oder unterhalb der Nachweisgrenze in der Mehrfachproben von verschiedenen Geweben und Organen. Seine Anwesenheit in der Arterie nicht stören normale Blutwerte. Keeping Vektoren beschränkt "on location" können zu provozieren schädlichen systemischen Entzündungsreaktionen oder andere unerwünschte Nebenwirkungen.
Die Forscher planen , um zu testen , ob HDAd Behandlung bietet anhaltenden Schutz vor Atherosklerose ( mindestens sechs Monate in Fett gefütterten Kaninchen ) und testen, ob HDAd effizient in Venensegmenten vor chirurgisch Pfropfen die Venen in den arteriellen Kreislauf zugeführt werden . Venentransplantate werden üblicherweise zur blockiert Herzarterien zu umgehen ; jedoch ist die Wirksamkeit der Venenbypassgraftsdurch rasche Entwicklung von Atherosklerose .
" Venentransplantate sind ein attraktives Umfeld für die Gentherapie , weil sie effizient und behandelt werden , nachdem sie vollständig aus dem Körper und vor der chirurgischen Reimplantation entfernt werden ", sagte Dichek .
Insgesamt deuten diese Woche berichteten Ergebnisse, dass die Bereitstellung der ApoA -1-Gen einmal über den HDAd vector könnte Blutgefäße vor Arteriosklerose schützen und potenziell lebenslanger Leistungen . Weitere Experimente werden zeigen, ob der Ansatz ist für Jahre oder arbeitet in Venentransplantaten . Wenn Gentherapie beseitigen oder reduzieren bestehende Plaques sowie ihre Bildung zu verhindern , wäre es sogar noch größer klinischen Nutzen haben .
Die Wissenschaftler wiesen darauf hin, dass effiziente Katheter-basierte oder andere gezielte Abgabe der Gentherapie zu den drei wichtigsten Orte, an denen Atherosklerose ist schädlichsten - der Carotis , koronare und Oberschenkel (Leiste) Arterien - vielleicht signifikant Behinderungen und Mortalität zu reduzieren von Atherosklerose.
"Lokalisierte einmalige Gentherapie könnte eines Tages eine Alternative oder eine wichtige Ergänzung zur systemischen Medikamenten wie Statinen , die Patienten nehmen seit Jahrzehnten ", sagte Dichek . " In Gentherapie -Studien für andere Krankheiten , einmalige Behandlungen Wirksamkeit für mindestens neun Jahre gezeigt, und wird wahrscheinlich weiterhin wirksam zu sein auf unbestimmte Zeit . Da Atherosklerose ist eine lebenslange Bedrohung , Gentherapie , die Blutgefäße für eine Lebensdauer Marken schützt sehr viel Sinn . "
Hinweise:
Diese Studie wurde unterstützt durch Zuschüsse aus dem National Heart Lung and Blood Institute der National Institutes of Health und der John L. Locke , Jr. Charitable Trust unterstützt.
Neben David Dichek , die Autoren der Studie sind Rowan Flynn, Kun Qian, Chongren Tang, Nagadhara Dronadula , Joshua M. Buckler , Bo Jiang Shan Wen, alle von der UW Department of Medicine , und Helen L. Dichek , der UW Abteilung für Pädiatrie . Die HDAd Vektor wurde mit Materialien der Universität von Washington nach AdVec , Inc. geliefert gemacht
Die Autoren erklären , keinen Interessenkonflikt .
Quelle:
Leila Grau
University of Washington