Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München , der Ludwig-Maximilians -Universität München (LMU) und der Technischen Universität München (TUM) haben einen wichtigen Schritt näher zu verstehen, die molekularen Mechanismen von Autoimmunerkrankungen bewegt . Sie lösten die dreidimensionale Struktur des Proteins Roquin wann messenger -Ribonukleinsäure (mRNA ) -Moleküle gebunden sind. Die Ergebnisse zeigten , dass es eine viel breitere Palette von funktionell wichtigen Roquin Bindungspartner als bisher angenommen. Die neuen Ergebnisse sind veröffentlicht in der Fachzeitschrift Nature Structural veröffentlicht
Die Roquin Protein 2005 entdeckt , steuert T- Zell-Aktivierung und Differenzierung durch Regulierung der Expression bestimmter mRNAs . Dabei hilft es, immunologische Toleranz zu gewährleisten und verhindert, dass Immunreaktionen gegen körpereigene Strukturen, die Autoimmunerkrankung führen kann. Roquin ist somit eine Immun regulator.Autoimmune Krankheiten betreffen fünf bis zehn Prozent der Bevölkerung. Sie treten normalerweise infolge komplexer Umwelteinflüssen, wenn eine genetische Prädisposition vorliegt. Nur in seltenen Fällen wird die Entwicklung der Krankheit wird durch eine einzelne mutierte Gen bestimmt. Es wurde jedoch eine einzelne Mutation in der Roquin Gens in einem Mausmodell gezeigt, für die Entwicklung der Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematosus verantwortlich sein . Diese Mutation im Roquin Protein zu einer hohen Empfindlichkeit führte zu 1-Diabetes und die rheumatoide Arthritis und induziert angioimmunoblastische T -Zell-Typ Lymphom .
Aufklärung der dreidimensionalen Struktur des Roquin - RNA-Komplex
Ein interdisziplinäres Team, das die Forschungsgruppen von Prof. Michael Sattler, Dr. Dierk Niessing und Prof. Vigo Heissmeyer am Helmholtz Zentrum München, Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) und der Technischen Universität München (TUM) hat nun ergeben, beispiellosen Einblick in wie Roquin erkennt seine RNA-Bindungspartner und steuert dadurch T-Zellfunktionen. Zu diesem Zweck haben die Wissenschaftler Dr. Andreas Schlundt, Gitta Heinz und Dr. Robert Janowski verwendet die Röntgenkristallographie Plattform des Helmholtz Zentrum München, die räumliche Struktur der RNA-Bindungsdomäne von Roquin bestimmen, wann seine Ziel-RNA gebunden. Das Zusammenspiel von Roquin zusätzliche RNA-Bindungspartner in Lösung unter Verwendung von magnetischen Kernresonanzspektroskopie (NMR) an der Bayerischen NMR-Zentrums, einer gemeinsamen Forschungsinfrastruktur des Helmholtz Zentrums München und TU München studiert. Darüber hinaus konnten die Forscher, die biologische Bedeutung der molekularen Erkennung für die RNA durch das Studium Roquin abhängige Genregulation in zellularen Systemen zu bestätigen.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen zum ersten Mal, wenn die molekularen Wechselwirkungen mit dem Roquin erkennt ein Bindungsmotiv in einer Gen-mRNA . " Zu unserer Überraschung zeigen diese Ergebnisse, dass eine größere Palette von Bindungsmodi spielt eine wichtige funktionelle Rolle für die Genregulation in T- Zellen", sagt Prof. Michael Sattler . " Daher legen unsere Ergebnisse nahe , dass Roquin regelt eine größere Anzahl von Genen, als bisher angenommen ", so Dr. Niessing hinzufügt. Zusätzlich zu den mRNAs mit optimalen Erkennungsmotive , die fest gebunden und überwiegend durch Roquin geregelt sind, gibt es ein potentiell viel größere Anzahl von mRNAs, die schwächer gebunden sind , aber dennoch durch Roquin geregelt. "Auf der Grundlage dieser Ergebnisse werden wir nun auf das Verständnis, wie Roquin Levels sind in T- Zellen reguliert , da stark und schwach gebundenen Ziel-mRNAs eine prinzipiell unterschiedliche Regelung erfahren, wenn die Verfügbarkeit des Proteins variiert konzentrieren ", erklärt Prof. Vigo Heissmeyer .
Grundlage für die Entwicklung der Behandlung
Definition der molekularen Wechselwirkung zwischen Roquin und RNA ist eine Voraussetzung für Con- Steuern der Funktion des Roquin führt und seine Rolle für therapeutische Strategien zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen . Zu diesem Zweck werden die Wissenschaftler planen nun Folgestudien , um herauszufinden, wie sich die Funktion der Roquin manipuliert werden können .