Strukturbiologen am Cold Spring Harbor Laboratory ( CSHL ) und Mitarbeiter an der Emory University wurden erzielt bedeutende wissenschaftliche Ergebnisse wahrscheinlich Bemühungen, neue Medikamente gegen NMDA -Rezeptoren im Gehirn entwickeln, zu fördern.
NMDA (N- Methyl- D -Aspartat ) -Rezeptoren auf der Oberfläche von vielen Nervenzellen gefunden und werden in Signalisierungs Wesentlich ist grundlegenden Funktionen des Gehirns , einschließlich Lernen und Gedächtnisbildung beteiligt. Probleme mit ihrer Funktion in Verbindung gebracht Depression . Schizophrenie Alzheimer und Parkinson sowie Hirnschäden verursacht durch Schlaganfall .
Normalerweise werden die NMDA -Rezeptoren durch Glutamat, der häufigste Neurotransmitter exzitatorischer Zell-zu -Zell- Nachrichten im Gehirn aktiviert.
Eine Überaktivierung von NMDA-Rezeptoren ist eine bekannte Ursache von Nervenzelltoxizität. Somit wurden Medikamentenentwickler lange gesuchten Verbindungen , die selektiv blockieren oder antagonisieren NMDA -Rezeptoren , die zwar nicht im Gehirn , dessen Funktion wesentlich beeinflussen andere Arten von Glutamatrezeptoren . Allerdings ist eine grundlegende Frage - wie die Verbindungen binden und antagonisieren NMDA-Rezeptoren - nicht auf molekularer Ebene verstanden.
Über einen Zeitraum von Jahren haben CSHL Associate Professor Hiro Furukawa und Kollegen eine Schritt-für -Schritt-Ansatz , um über die genaue Form der verschiedenen Untereinheiten des Komplexes NMDA-Rezeptor- Protein lernen genommen und zeigt die Beziehung zwischen verschiedenen Versionen der Form des Rezeptors und seine Funktion. Da die Untereinheiten haben unterschiedliche biologische Funktionen , müssen sie speziell von Arzneimittelverbindungen gezielt auf bestimmte Effekte zu erzielen.
Furukawa Team hat eine Technik namens Röntgenkristallographie verwendet zur Karte verschiedene Domänen des Proteins , während es auf verschiedenen chemischen Verbindungen , oder Antagonisten , die seine Funktion herunterregulieren gebunden. Heute in der Zeitschrift Neuron sie die ersten Kristallstrukturen von zwei NMDA -Rezeptoruntereinheiten (so genannte GluN1 und GluN2A ) im Komplex mit vier verschiedenen Verbindungen bekannt, die Fähigkeit, zu hemmen oder antagonisieren , NMDA-Rezeptor- Funktion zu veröffentlichen.
Zeige diesen zwei Einheiten Ligandenbindungsdomäne ( LBD) im Komplex mit NMDA-Antagonisten - potenzielle Medikamente - zeigt, dass jeder Gegner hat eine unverwechselbare Art der Bindung der LBD . Im wesentlichen wird die " Docking-Port " offen gehalten wird , aber in einem unterschiedlichen Ausmaß , wenn verschiedene Antagonisten gebunden werden. Die Studie zeigt auch ein Element in der Antagonist -Bindungsstelle , die nur in GluN2A Untereinheit vorhanden ist, aber nicht in der anderen. Diese bisher verborgene Informationen , sagt Furukawa , ist kritisch : "Es gibt verschiedene Strategien, um therapeutische Verbindungen zu entwickeln - diejenigen, die auf eine bestimmte Art von NMDA-Rezeptoren sehr spezifisch binden Die Möglichkeit, bestimmte Subtypen des Rezeptors Ziel ist von großem Interesse und hat große . therapeutisches Potential bei einer Reihe von Krankheiten und Verletzungen , die das Gehirn . "