Schizophrenie genetischen "Skyline" steigen - Verdächtiger gängigen Varianten steigen 30-108

Die größte genomische Rasterfahndung aller psychiatrischen Erkrankung bislang 108 Chromosomen Websites beherbergen vererbte Variationen im genetischen Code zu verlinkenden entlarvt Schizophrenie , 83 , von denen zuvor nicht berichtet worden. Im Gegensatz dazu Varianten der " Skyline " von solchen verdächtig mit dem enthielt nur 5 signifikante Peaks im Jahr 2011. Durch die Kombination von Daten aus allen verfügbaren Schizophrenie genetische Proben Störung, Forscher von den National Institutes of Health versorgt die Suche nach Hinweisen auf die molekularen Grundlagen der Störung auf eine neue Ebene .


Die "Skyline" Manhattan Plot Graph der genetischen Variation im Zusammenhang mit Schizophrenie hat sich in den letzten Jahren gestiegen , dank der verbesserten Fähigkeit, subtile Effekte der häufigen Genvarianten , die mit größeren Stichproben kommt zu erkennen. Bars , die oberhalb der roten Linie steigen zeigen chromosomale Websites, die Gefahr zu verleihen .
Bildnachweis: Psychiatric Genomics Consortium

"Während der Verdächtige Variante identifiziert nur etwa 3,5 Prozent der Risiko für Schizophrenie erklärt bisher nur diese Ergebnisse Haftbefehl zu untersuchen, ob diese Daten verwendet , um das individuelle Risiko für die Entwicklung der Erkrankung könnte eines Tages nützlich Screening für präventive Interventionen berechnet werden ", erklärt Thomas R. Insel , MD, Direktor des NIH Nationalen Institut für Seelische Gesundheit, ein Geldgeber der Studie. "Auch auf der Grundlage dieser frühen Prädiktoren , Menschen, die in den Top 10 % der risiko punkten kann bis zu 20-mal anfälliger für die Entwicklung von Schizophrenie . "

Die neu gewonnene genomische Signale nicht einfach zufälligen Stellen der Variation, sagen die Forscher . Sie konvergieren um Wege auf denen die Funktionsweise von Prozessen in der Störung beteiligt sind, wie die Kommunikation zwischen den Gehirnzellen , Lernen und Gedächtnis , zelluläre Ionenkanäle , die Immunfunktion und ein wichtiger Medikamente Ziel .

Die Schizophrenie Arbeitsgruppe des Berichts Psychiatric Genomic Consortium (PGC) auf ihrer genomweiten Analyse von fast 37.000 Fälle und mehr als 113.000 Kontrollen in der Zeitschrift Nature . Die NIMH -gestützten PGC vertritt mehr als 500 Forschern an mehr als 80 Forschungseinrichtungen in 25 Ländern.

Vor der neuen Studie, hatte Schizophrenie genomweite Studien identifiziert nur etwa 30 gemeinsame Genvarianten mit der Erkrankung . Die Stichprobengrößen in diesen Studien waren einzeln zu klein, um zu erkennen viele der subtile Auswirkungen auf Risiko von solchen weit verbreiteten Versionen von Genen ausgeübt . Die PGC Ermittler versucht, statistische Aussagekraft durch erneute Analyse nicht nur veröffentlicht die Ergebnisse zu maximieren , aber alle verfügbaren Rohdaten , veröffentlichten und nicht veröffentlichten . Ihre Ergebnisse von 108 Krankheit -assoziierten genomischen Standorte wurden von einer anfänglichen Pool von rund 9,5 Millionen Varianten geworfelt .

Ein Vergleich des kombinierten Studiendaten mit den Ergebnissen in einer unabhängigen Stichprobe von Fällen und Kontrollen ergaben eine hohe Replikation , was darauf hindeutet , dass deutlich mehr solcher Vereinigungen dieser Art sind wahrscheinlich mit größeren Stichproben aufgedeckt werden , sagen die Forscher.

Es wurde eine Assoziation mit einer Variation in dem Gen bestätigt, dass die für ein Rezeptor für den GehirnbotenstoffDopamin, das dafür bekannt ist, das Ziel für die antipsychotischen Medikamenten zur Behandlung von Schizophrenie sein . Noch Hinweise aus der Studie stützt die Ansicht , daß die meisten Varianten mit Schizophrenie assoziiert scheinen ihre Wirkung über das Ein- und Ausschalten von Genen und nicht durch die für Proteine ​​kodierenden auszuüben.

Die Studie ergab einen bemerkenswerten Überschneidungen zwischen Funktionen einiger verbunden gängigen Varianten Protein bedingte und seltene Varianten mit Schizophrenie in anderen Studien verbunden. Diese enthalten Gene über den Botenstoff Glutamat in der Kommunikation zwischen Nervenzellen beteiligt sind , Lernen und Gedächtnis , und die Maschinen Steuerung des Zustroms von Kalzium in Zellen.

" Die Überlappung stark darauf hin, dass gemeinsame und seltene Variante Studien ergänzen und nicht antagonistisch und dass mechanistische Studien von seltenen genetischen Variation getrieben wird informativ für Schizophrenie zu sein", sagen die Forscher.

Zu den stärksten Verbände detektiert , wie in der in den vorhergehenden genomweite genetische Studien war der Variation in den Geweben in der Funktion des Immunsystems beteiligt. Obwohl die Bedeutung dieser Verbindung für den Krankheitsprozessbleibt ein Geheimnis hat epidemiologische Beweise lange bei möglichst Immunsystem Beteiligung an Schizophrenie angedeutet .

Die Ergebnisse bestätigen, dass es möglich ist, das Risikoprofil Partituren basierend auf Schizophrenie -assoziierten Varianten , die nützlich in der Forschung entstehen - aber für jetzt, sind nicht empfindlich oder spezifisch genug, um klinisch als prädiktiver Test verwendet werden , sagen die Forscher.

Sie stellen ferner fest , dass die damit verbundenen Veränderungen in der Studie festgestellt können nicht selbst die Quelle der Gefahr für Schizophrenie . Vielmehr können sie Signale, die die Anwesenheit von krankheitserregenden Variation in der Nähe in einem chromosomalen Region.

Die Forscher sind Follow-up mit Studien auf die spezifischen Sequenzen und Gene, die Risiko verleihen genau zu bestimmen. Die PGC wird auch die Eingabe Gene in Hunderttausenden von Menschen in aller Welt zum Vergrößern der Stichprobengröße , in der Hoffnung, Erkennung mehr genetische Variation mit psychischen Störungen verbunden. Erfolgreiche Integration von Daten aus mehreren GWAS Studien legt nahe, dass dieser Ansatz würde wahrscheinlich übertragbar auf ähnliche Studien anderer Erkrankungen sein , sagen die Forscher.

" Diese Ergebnisse unterstreichen , dass die genetische Programmierung beeinflusst das Gehirn in kleine , inkrementelle Weise, dass das Risiko für die Entwicklung von Schizophrenie erhöhen können ", so Thomas Lehner , Leiter der NIMH Genomics Research Branch. "Sie bestätigen auch die Strategie der Prüfung beide gemeinsame und seltene Variante , diese komplexe Erkrankung zu verstehen. "