Genetischen Auslöser für RSV -induzierten Säugling Hospitalisierungen gefunden

Forscher an der UNC School of Medicine haben eine virale Protein, das eine wichtige Rolle bei der Herstellung von Respiratory Syncytial Virus (RSV) die häufigste Ursache für Krankenhausaufenthalte bei Kindern unter einem Jahr alt spielt lokalisiert . Die Entdeckung könnte zur Entwicklung neuer Therapien und bessere Diagnostik führen , was zu weniger Krankenhausaufenthalte von Kindern mit RS-Virus , die häufigste Ursache für schwere Lungenentzündung bei Säuglingen

Die Entdeckung, die im Journal of Clinical Investigation veröffentlicht wurde, ist der erste Schritt zur Entwicklung besserer Diagnosen und mögliche Behandlungen für eine Infektion, die fast alle Kinder trifft , bevor sie das Alter von drei Jahren zu erreichen und zu schweren Krankheit in 3 Prozent der infizierten Kinder. RSV-Infektion führt zur Hospitalisierung von zwischen 75.000 und 125.000 Babys unter einem Jahr in den Vereinigten Staaten jedes Jahr ; weltweit ist RSV der zweithäufigste Ursache für Kindersterblichkeit aufgrund von Infektionskrankheiten nur hinter Malaria .

"Wir haben für eine lange Zeit , dass RSV eine gesteigerte Neigung bekannt ist, im Vergleich zu anderen respiratorischen Viren, verursacht Obstruktion und Entzündung in den engsten Atemwege des Kindes Lunge, was zu schweren Bronchiolitis ", sagte Raymond Pickles , PhD, Associate Professor für Mikrobiologie und Immunologie und leitende Autor der JCI Papier. " Aber was wir heute gezeigt haben, ist , dass RSV eine erhöhte Fähigkeit zur Blockierung der Atemwege verursachen , weil während einer RSV-Infektion exprimiert das Virus eine spezifische RSV - kodierten nicht-Strukturprotein oder NS2 , in Epithelzellen, wodurch die Zellen aus der Atemwegs Futter und in den Luftweg Lumen vergießen. Dies führt zu einer Behinderung der Luftströmung in der kleinen Atemwege und Entzündungen überwältigend . "

Laut dieser Studie ist es dieser NS2 Protein und seine Wirkung auf die epitheliale Zellablösung, die RSV macht bei weitem die häufigste Ursache von Bronchiolitis bei ansonsten gesunden jungen Kindern. Das Ergebnis war, Jahre in der Herstellung .

"Es war ein echter Kampf , unsere Finger auf Unterschiede zwischen RSV und andere gemeinsame Atemwegsviren , die für die Krankheit, die durch erhöhten RSV verursacht Konto könnte setzen", sagte Pickles . " Wir verglichen die Fähigkeit des RSV und Parainfluenzavirus ( PIV3 ) - ein weiteres verbreitetes Virus bei Kindern , die viel weniger schwere Atemwegserkrankungen verursacht - in einem Zellkulturmodell der menschlichen Epithelzellen , die die Auskleidung der Lunge zusammensteckenund zu Entzündungsreaktionen Atemwege . Aber den Vergleich dieser Folgen der Infektion keine Hinweise , warum RSV und PIV3 produziert solche Unterschiede in der Schwere der Erkrankung liefern . Wir haben bemerkt aber, dass die Epithelzellen durch RSV infiziert sah ganz anders bei der Infektion im Vergleich zu denen von PIV3 infiziert. "

Während die PIV -infizierten Epithelzellen ihre natürliche längliche Säulenform gehalten wird, die gleichen Zellen mit RSV infiziert geballt oben aus Atemwegsepithels aufgeblasen , wodurch die infizierten Zellen in das Lumen der Atemwege zu akkumulieren. " Wir nahmen an, dass, da RSV und PIV3 Viren sehr ähnlich sind diese verschiedenen Effekte sind aufgrund der Unterschiede in den Arten von Genen, die RSV ausdrückt , " Pickles gesagt.

Es gibt nicht viele Gene bei RSV , und durch Erzeugung von mutanten Viren im Labor , fand Pickles ' Team , dass eine bestimmte RSV -Gen - der NS2 Gen - war für das Zusammenballen von RSV -infizierten Atemwegszellen verantwortlich. In Experimenten, die von UNC Doktorand Rachael Liesman führte , beschlossen die Forscher, PIV3 Ingenieur , den RSV NS2 Gen exprimieren . Wenn Liesman infizierten menschlichen Atemwegszellen im Labor mit diesem überarbeitete Virus , sah sie infizierte Zellen Ball und Blätterteig aus dem Atemwegsepithel . " Die von PIV3 Expression des NS2 -Gen von RSV -infizierten Zellen sah genauso aus wie RSV -infizierten Zellen ," sagte Liesman .


Top -Serie: Bilder zeigen die längliche Form der Zellen Umwandlung in eine Kugelform , bevor sie zu vergießen aus der Auskleidung der Atemwege zu Obstruktion, ein Hauptgrund, warum RSV Bronchiolitis zu verursachen. Mitte der Reihe: Cilia (rot), die haarartigen Vorsprünge von Epithelzellen , sind in den RSV -infizierten Zellen ausgerottet . Es ist die Zilien von gesunden Zellen , die Schleim aus den Atemwegen zu bewegen. Bottom -Serie: Nahaufnahme von Zilien , die während der Infektion verwüstet.
Credit: Rachael Liesman , Ph.D., UNC School of Medicine

Pickles und Liesman dann verwendet werden, deren überarbeitete PIV ausdrücken RSV NS2 in Tiermodellen , um weitere klinische Relevanz für ihre Ergebnisse liefern . Sie fanden, dass die Infektion der Atemwege schmalsten der Lunge durch PIV3 allein moderaten Niveaus der Entzündung verursacht, aber nach dem Befall durch PIV3 ausdrücken RSV NS2 wurden die Epithelzellen der Atemwege enger schnell in die Atemwege Lumen zu vergießen. Die Ausscheidung erfolgte bei einer so großen Geschwindigkeit , dass die Schuppen Zellen behindert die Atemwege Lumen , was und verursacht übermäßige Entzündung.

Pickles , dass diese Ergebnisse in Tiermodellen waren nahezu identisch , was in menschlichen Kleinkindern , die aufgrund von RSV Infektion gestorben war gefunden worden . Pickles sagte: "Ich bin davon überzeugt, dass die RSV NS2 -Gen ist ein wichtiger Treiber für die allgemein anerkannten erhöhte Fähigkeit von RSV zu Lungenkrankheit vor allem in den extrem engen kleinen Atemwege des menschlichen Säuglingen verursachen . "

Pickles ist jetzt auf der Spur eines menschlichen Biomarker , die Ärzte sagen würde , wenn ein RSV -infizierten Kind ist ein höheres Risiko, schwere Lungenerkrankung. Ein Biomarker wäre Schlüssel in der Entwicklung eines benötigten Werkzeugen und würden klinische Studien , die auf Anti-RSV- Therapeutika zu entwickeln Ziel zu unterstützen.

Michelle Hernandez , MD, ein pädiatrischer Immunologe an der UNC , sagte: "Wenn kleine Kinder im Krankenhaus mit einer RSV-Infektion kommen , es ist anspruchsvoll und frustrierend zu erraten, welche Kinder können sicher nach Hause zu schicken, im Vergleich zu denen , sollten Sie in die Klinik , weil sie zugeben könnten unterstützende Pflege in einer Intensivstation erforderlich. Alle Informationen, die uns helfen, diese Entscheidungen nicht nur hilft uns sicherzustellen, dass wir die beste Betreuung für diese Kinder , sondern auch hilft uns nutzen Ressourcen im Gesundheitswesen klüger werden . "

Verwendung von Tiermodellen hat Pickles bereits Kandidat molekularen Biomarkern , die anzeigen, wenn die Epithelzellen in die kleinsten Atemwege sind die RSV NS2 Protein exprimiert gefunden. Er ist jetzt Einleitung der Studien zu den gleichen Biomarker in menschlichen Säuglingen mit RSV infiziert aussehen.

"Wenn wir uns mitzuteilen, Biomarker zu finden , dass die am meisten gefährdeten Teile der Lunge wurden bereits von RSV infiziert wurde, dann könnte es möglich sein , um sehr viel schneller die Kinder ein größeres Risiko für die Entwicklung von schweren Lungenerkrankung zu identifizieren und diese Babys in a erhalten Behandlungsprotokoll zu einem früheren Zeitpunkt , " sagte Pickles .

In Bezug auf , ob diese Ergebnisse könnte zu einer besseren RSV Behandlungen führen , sagte Pickles kann es möglich sein , die Fähigkeit der NS2 , um die Epithelzellen der Atemwege zu vergießen zu unterdrücken. Vereitelung dieses vergießen Effekt würde Infektion nicht stoppen oder zu unterdrücken die typischen Symptome der RSV-Infektion , aber es könnte das Virus die Fähigkeit, sich in die kleinsten Atemwege, die am ehesten von den Zellen während der Infektion zu vergießen behindert werden sind verteilt zu begrenzen. Dies würde zu einer weniger schweren Infektionen und weniger Krankenhausaufenthalte führen .

Pickles fügte hinzu, dass die Unterdrückung der Auswirkungen der RSV NS2 Protein kann auch mehr Zeit, um mit dem RSV-Infektion vor der kleinen Atemwege werden mit Zellen zu vergießen aus der Auskleidung der Atemwege verstopft behandeln lassen unser Immunsystem . Er sagte: " Dies sind Fragen, die uns dem Ziel, in Studien bereits im Gange zu beantworten. "