Ein prominentes Protein durch Aktiv Entzündung ist der Schlüssel , der Anstifter Glioblastoma multiforme -Zellen , um ihre aggressive , nicht behandelbare Form umwandelt und fördert die Widerstandsfähigkeit gegenüber der Strahlentherapie , ein internationales Team unter der Leitung von Forschern an der University of Texas MD Anderson Cancer Center berichtet heute online in der Zeitschrift Cancer Cell.
Die Entdeckung von Wissenschaftlern und Ärzten Punkte auf neuen Wegen, um Strahlung Wirksamkeit zu erhöhen und möglicherweise blockieren oder das Fortschreiten von Glioblastoma multiforme , die häufigste und tödliche Form von Gehirn umkehren Tumor .
"Wir wissen, dass die mesenchymalen (MES) Untergruppe von Glioblastomzellen ist die aggressivste Gruppe klinisch ", sagte Co - Senior-Autor Ken Aldape , MD, Vorsitzender und Professor für Pathologie und Kenneth D. Muller Professor in Tumorgenetik . "Dieses Papier zeigt, dass die NF-kB- Signalweg verursacht Zellen zu ändern, um die MES- Teilkonzern . "
Diese Umsetzung führt zu Strahlungsbeständigkeit .
" Der Weg, die wir identifiziert dient als Escape-Mechanismus von Tumoren ", sagte führen Autor Krishna Bhat , Ph.D., Assistant Professor für Pathologie . " Im neu diagnostizierten Patienten , auch vor der Behandlung , diese Zellen bereits sind bereit, Strahlentherapie Herausforderungen zu begegnen. "
NF-kB -driven Zellenwechsel beginnt außerhalb des Tumors
NF -kB Aktivierung durch Entzündung, die in Mikroumgebung des Tumors Zelle tritt stimuliert.
" Die Verlagerung von Tumorzellen zu einem MES -Typ, gekennzeichnet Genexpression mit Invasion und Bildung neuer Blutgefäße verbunden sind, führt zu einer Strahlenresistenz ", sagte Co - Senior-Autor Erik Sulman , MD, Ph.D. , Assistant Professor für Strahlentherapie und Radioonkologie . " Dies legt nahe, die Blockierung der Entzündungsreaktion Tumoren empfindlicher auf Standard- Bestrahlung kann Ergebnisse für die Patienten zu verbessern, um zu machen. "
Standard-Versorgung für Glioblastom ist eine Operation , gefolgt von Strahlung und Chemotherapie und dann die Behandlung mit Temozolomid. Schätzungsweise 23.270 Menschen ein Glioblastom Diagnose im Jahr 2013 erhalten und über 14.000 Menschen an der Krankheit sterben. Die mittlere Überlebens beträgt etwa ein Jahr .
Zelllinie , Mausmodell zeigen, etwas fehlt
"Niemand weiß wirklich, wie Glioblastoma schreitet von einem frühen Stadium , weil 90 bis 95 Prozent der Fälle sind ohne vorherige Geschichte einer unteren Gliom diagnostiziert ", sagte Bhat . Von diesen rund 50 Prozent gehören der MES Untergruppe . In einer früheren Studie hatte gezeigt, dass Glioblastome mit proneurale (PN) Typ , haben eine viel bessere Prognose. Aber diese weniger aggressiven Tumoren sind in der Regel als aggressive MES -Subtyp nach der Behandlung wieder auftreten. "
Forschung am MD Anderson und anderen Institutionen identifiziert die zwei verschiedene Zelltypen auf Basis von Genen von jedem Ausdruck . "Wir haben nicht gewusst, was macht eine Zelle in die MES -Subtyp zu entwickeln ", sagte Bhat .
Bhat nahm Zellen aus 41 menschlichen Glioblastom- Proben und legte sie in Zellkulturen. Davon 33 in Neurosphären , Zellen, die auf Stammzell- ähnlichen Eigenschaften zu nehmen entwickelt.
Microarray- Analyse der Genexpression in den 17 am schnellsten -expanding Zellkulturen teilte sie in zwei Gruppen : ein Cluster ähnlich dem MES -Subtyp und das andere der PN -Subtyp.
Sie analysierten die Expression vier Gene häufig von jedem Subtyp zum Ausdruck zu sehen, wie die kultivierten Zellen bis zu ihrem Eltern Tumoren abgestimmt.
Cue die Überraschung
Alle bis auf zwei der Zelllinien (70 Prozent) , die ihren Ursprung von MES Tumoren verloren ihre MES Eigenschaften und erwarb eine PN Signatur. Diese Ergebnisse nicht den menschlichen Erfahrungen entsprechen , festgestellt Bhat . Glioblastomzellen nicht von einem aggressiven , weniger aggressive Staat zurückziehen.
Entweder etwas in das Zellkultursystem begünstigt Anreicherung der PN-Zustand , oder die meisten Glioblastom Neurosphären in der weniger aggressive PN-Zustand vorhanden ist, und etwas in der Tumor-Mikroumgebung löst ihre reversible Differenzierung in die MES -Zustand.
Platzieren der PN -Zellen von MES -Tumoren in Mäusen gezüchtet nicht wiederhergestellt jene Zellen zu aggressiver Typ des Mutter Tumor.
Verschiedene Reaktionen auf Bestrahlung
Die Forscher implantierten Glioblastom Bereich Kultur Transplantate von MES und PN -Typen bei Mäusen und behandelten sie mit Strahlung dann .
Diejenigen mit dem PN -Typ hatte Überleben nach Behandlung im Vergleich zu den Kontrollen und hatte eine dramatische Anreicherung von Zellen (48 bis 78 Prozent) in einer bestimmten Phase des Zellzyklusdurch die Bestrahlung verursacht wird, die zu einer massiven Zelltod führen geklebt .
Bestrahlung MES Tumoren keine oder nur minimale Überlebensvorteil produziert und die Prozentsätze der Zellen durch die Behandlung festgenommen worden war , um 19 bis 25 Prozent reduziert werden. Die MES -Zellen zeigten auch eine verbesserte Fähigkeit , um eine Beschädigung durch Bestrahlung zu reparieren.
Cancer Genome Atlas Projekt für Glioblastom vor kurzem festgestellt , dass die Gene in der TNF -Rezeptor- Familie und die NF -kB -Weg in MES Subklasse Tumoren, die auch ein hohes Maß der Oberflächenrezeptor CD44 exprimieren angereichert .
Das Team fand heraus, die genaue gleichen Weg hatte in der MES -Zellen eingeschaltet wurde in ihrer Studie .
Nachfolgende Experimente gefunden:
MES -Zellen , CD44 Ebenen , NF-kB -Aktivierung vorher menschlichen Strahlung Antwort
In einer Kohorte von neu diagnostiziertem Glioblastom Patienten , das Team festgestellt, dass die in der MES- Teilkonzerns , mit einem hohen Grad von CD44 und aktiviert NF-kB hatten schlechtere Reaktion auf Strahlung und reduziert das Überleben.
Eine separate Analyse der PN an MES Übergang in menschlichen Tumoren zeigten, dass Regionen mit höherer MES Unterschriften hatten größere Invasion durch Immunzellen genannten Makrophagen / Mikroglia - Elemente des Glioblastom -Mikroumgebung - als habe PN Bereichen.
"Wir wissen, dass wir zu einer Entzündung in dieser Krankheit zu kontrollieren ", sagte Bhat . NF -kB ist bekannt, eine wichtige Rolle bei der Förderung von Entzündungen in mehreren Zelltypen spielen .
"Überraschend fanden wir, dass die Aktivierung von NF -kB wurde verbreitet in der MES -Subtyp noch vor der Operation und Bestrahlung , die wiederum eine Entzündung und eine weitere Aktivierung von NF- & kgr; B führen. "
Bhat sucht nachgelagerten Ziele NF-kappaB , der Strahlungswiderstand in Glioblastom zu fördern.
Inhibitoren der NF -kB in klinischen Studien zur Behandlung von entzündlichen und Autoimmunerkrankungen , merkt Aldape .
"Man kann sich vorstellen, eine klinische Studie , in der Patienten für MES -Status ausgewertet und über eine Aufnahme NF-kB -Inhibitor , wenn sie die MES -Subtyp haben . Sie können zur Verbesserung der Strahlenantwort aus, und auch , ob Sie den MES -Subtyp rückgängig zu machen, " sagte Aldape .