UT Southwestern Medical Center Forscher haben in beiden Krebszelllinien und bei Mäusen , dass die Blockierung kritischen DNA-Reparaturmechanismen könnte die Wirksamkeit der Strahlentherapie für in hohem Maße tödliche Gehirntumoren genannt Glioblastome verbessern demonstriert.
Die Strahlentherapie verursacht Doppelstrangbrüche in der DNA , die für Tumoren weiter wachsen repariert werden muss . Wissenschaftler haben lange vermutet, dass , wenn sie eine Möglichkeit, Reparaturen von gemacht blockieren finden konnte , sie von der wachsenden Tumoren verhindern könnten oder zumindest zu verlangsamen das Wachstum und damit das Überleben der Patienten erstreckt. Blockierung der DNA-Reparatur ist eine besonders attraktive Strategie zur Behandlung von Glioblastomen , da diese Tumore sehr resistent gegenüber Strahlentherapie sind . In einer Studie zeigte UT Southwestern Forscher , dass die Theorie tatsächlich funktioniert im Rahmen der Glioblastome .
"Diese Arbeit ist informativ , da die Ergebnisse zeigen, dass die Blockierung der Reparatur von DNA- Doppelstrangbrüche könnte eine praktikable Option für die Verbesserung der Strahlentherapie von Glioblastomen zu sein ", sagte Dr. Sandeep Burma, Associate Professor für Radioonkologie in der Abteilung für Molekulare Strahlenbiologie bei UT Southwestern .
Sein Labor arbeitet an Verständnis grundlegender Mechanismen, durch die DNA-Brüche repariert , mit dem Ziel der Verbesserung der translationalen Krebstherapie mit DNA -schädigenden Mitteln . Jüngste Forschungsergebnisse aus seinem Labor hat gezeigt, wie eine Zelle macht die Wahl zwischen zwei Hauptwege , die verwendet werden , um DNA-Brüche zu reparieren - nicht-homologen Ende (NHEJ ) und homologe Rekombination (HR) . Sein Labor festgestellt, dass Enzyme an der Zellteilung beteiligt genannt Cyclin-abhängigen Kinasen ( CDK ) aktivieren HR durch Phosphorylierung ein Schlüsselprotein , EXO1 . Auf diese Weise wird die Verwendung von HR einen Zellteilungszyklus gekoppelt ist, und dies hat wichtige Implikationen für die Krebstherapie eingesetzt werden . Diese Ergebnisse wurden veröffentlicht am 7. April in Nature Communications .
Während die oben genannten Grund Studie beschreibt , wie die Zelle zwischen NHEJ und HR wählt , eine translatorische Studie der Burma -Labor zeigt, wie die beiden Reparaturwege blockieren kann Strahlentherapie von Glioblastomen zu verbessern. Forscher im Labor erste konnten in Glioblastomzelllinien , die ein Medikament namens NVP - BEZ235 , die in klinischen Studien für die anderen soliden Tumoren ist , können auch zwei wichtige DNA-Reparaturenzyme , DNA-PKcs und Geldautomaten , die von entscheidender Bedeutung für die es zeigen NHEJ und HR auf. Während die Droge begrenzte Wirkung allein hatte , als mit Strahlentherapie kombiniert , die Tumor Zellen konnte nicht schnell zu reparieren ihre DNA , Abwürgen ihr Wachstum.
Während die ersten Ergebnisse in Zelllinien aufgeregt , blieb Forscher vorsichtig , weil früheren Bemühungen zur DNA-Reparatur- Inhibitoren zu identifizieren noch nicht gelungen , wenn der Lebensmodellen- mit Glioblastomen Mäusen. Drogen entwickelt zur Behandlung von Gehirntumoren muss auch durchqueren , was als die Blut-Hirn - Schranke in lebenden Modellen bekannt.
Aber die NVP - BEZ235 Medikament erfolgreich die Blut-Hirn - Schranke zu passieren , und wenn Mäuse mit Glioblastomen verabreicht und mit Strahlung vereinigt, das Tumorwachstum in Mäusen wurde verlangsamt, und die Mäuse überlebten wesentlich länger - bis zu 60 Tagen , verglichen mit etwa 10 Tage mit dem Medikament oder Strahlentherapie allein . Diese Ergebnisse wurden in der jüngsten Ausgabe von Clinical Cancer Research veröffentlicht .
" Die Folge ist auffällig ", sagte Dr. Burma . "Wenn man die Tumoren zu bestrahlen , nicht viel passiert , da sie direkt durch Strahlung zu wachsen. Geben Sie das Medikament allein , und wieder, nicht viel passiert . Aber wenn man die beiden zusammen zu geben, ist das Tumorwachstum erheblich verzögert . Das Medikament hat eine sehr auffällige synergistische zu bewirken , wenn sie mit Strahlung gegeben . "
Die Kombinationswirkung ist wichtig, weil die Standard- Therapie für Glioblastome in den Menschen ist die Strahlentherapie , so dass die Suche nach einem Medikament, das die Wirksamkeit der Strahlentherapie verbessert könnten tiefgreifende klinische Bedeutung zu gegebener Zeit . Zum Beispiel können solche Arzneimittel niedrigeren Dosen von Röntgenstrahlen und Gammastrahlen zu traditionellen Therapien verwendet werden zu ermöglichen, wodurch weniger Nebenwirkungen.
"Strahlung ist immer noch die Hauptstütze der Therapie , also müssen wir etwas, das mit der Hauptstütze der Therapie arbeiten müssen ", sagte Dr. Burma .
Während die Ergebnisse nachweisen, dass das Konzept der " radiosensibilisierende " Glioblastome arbeitet in Mausmodellen werden zusätzliche Forschung und klinische Studien erforderlich , um zu zeigen , ob die Kombination von Strahlung mit DNA-Reparatur- Inhibitoren wirksam wäre beim Menschen werden , warnte Dr. Burma .
" Doppelstrang - DNA-Brüche sind ein zweischneidiges Schwert ", sagte er . "Einerseits verursachen sie Krebs. Zum anderen verwenden wir ionisierender Strahlung und Chemotherapie Doppelstrang -Brüche verursachen , um die Krankheit zu behandeln. "
Eine weitere aktuelle Publikation aus seinem Labor unterstreicht dieses scheinbare Paradoxon zeigt, wie durch Strahlung tatsächlich Glioblastome in Mausmodellen auslösen . Diese Forschung , die von der NASA unterstützt wird, wird auf das Verständnis Krebsrisiken von Partikelstrahlung fokussiert , wobei die Art von Astronauten auf Deep-Space- Missionen konfrontiert und jetzt in der Spitzenkrebstherapienwie Protonen und Kohlenstoff -Ionen- Therapie eingesetzt.
Dr. Burmas Labor verwendet die High-Tech- Einrichtungen und großen Teilchenbeschleuniger des NASA Space Radiation Laboratory am Brookhaven National Laboratory in New York , um Schwerionen , die verwendet werden kann , um Glioblastom anfällige Mäuse bestrahlt , um zu testen beide erzeugen die krebserregende Potential von Teilchenstrahlung sowie seine potentielle therapeutische Verwendung .
" Schwere Partikel verursachen dichten Spuren von Schäden , die sehr schwer zu reparieren sind ", so Dr. Burma festgestellt. "Mit Gamma- oder Röntgenstrahlen , die in der medizinischen Therapie verwendet werden, ist der Schaden diffus und wird innerhalb eines Tages behoben. Wenn Sie eine Maus Gehirn mit schweren Teilchen bestrahlt zu untersuchen, wird der Schaden langsam repariert und kann für Monate dauern. "
Diese Ergebnisse , veröffentlicht am 17. März Oncogene , legen nahe, dass Glioblastom Risiko von schwereren Teilchen ist viel höher im Vergleich zu derjenigen von Gamma- oder Röntgenstrahlung. Diese Studie ist relevant für den medizinischen Bereich , da ionisierende Strahlung , auch niedrige Dosen von CT-Scans , wurde berichtet, dass das Risiko von Hirntumoren erhöht , sagte Dr. Burma .