Columbia University Medical Center ( CUMC ) Wissenschaftler haben neue genetische Mutationen, bei dem arteriellen Lungen verursachen können identifiziert Bluthochdruck (PAH ), einer seltenen tödlichen Krankheit, die durch Bluthochdruck in der Lunge. Die Mutationen in dem Gen KCNK3 gefunden wird, werden Kaliumkanäle in der Lungenarterie zu beeinflussen, einen Mechanismus bisher nicht davon abhängig . Zellkultur- Studien zeigten, dass die Mutationen ' Effekte könnten mit einer Wirkstoff-Verbindung als Phospholipase -Inhibitor bekannt rückgängig gemacht werden. Die Studie wurde in der Online-Ausgabe des New England Journal of Medicine veröffentlicht .
" Das Spannendste an unserer Studie ist , dass wir ein neues Gen in pulmonaler Hypertonie beteiligt identifiziert, aber dass wir eine Droge, die " Rettung " einige Mutationen , zu finden sind " , sagte Co- Senior-Autor Wendy K. Chung, MD, PhD, Associate Professor für Pädiatrie und Medizin an CUMC . " In der Genetik , ist es üblich, ein Gen, das die Quelle einer Krankheit ist . Allerdings ist es relativ selten, mögliche Behandlungen für genetische Krankheiten zu finden zu identifizieren. "
PAH ist eine fortschreitende Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Lungenarterien, die den Blutfluss von der rechten Seite des Herzens, der Lunge verringert gekennzeichnet . Das Herz kann durch Pumpen schwieriger zu kompensieren , aber im Laufe der Zeit kann dies den Herzmuskel schwächen und zu rechtsseitigen Herzinsuffizienz . Häufige Symptome von PAH sind Kurzatmigkeit , Schwindel und Ohnmacht. Über 1.000 neue Fälle in den Vereinigten Staaten jedes Jahr diagnostiziert. Die Krankheit ist doppelt so häufig wie bei Frauen bei Männern. Es gibt keine Heilung für PAH und einige wirksame Behandlungen . Die meisten Patienten mit PAH sterben innerhalb von 5-7 Jahren nach der Diagnose .
Einige Fälle von PAH durch vererbte genetische Defekte verursacht . Die meisten dieser " familiären " Fälle Mutationen in einem Gen namens BMPR2 in Verbindung gebracht worden ( bone morphogenetic protein -Rezeptor Typ II) , die gleichzeitig im Jahr 2000 von zwei unabhängigen Forscherteams , eines von dem verstorbenen Robin Barst und Jane Morse führte identifiziert wurde , CUMC Forscher. Die Mehrzahl der Fälle sind allerdings idiopathischen Ursprungs ( mit unbekannter Ursache). Andere Formen von PAH durch Autoimmunerkrankungen auslösen , angeborenen Herzfehlern , Infektionen (zB bilharziose ) Und Medikamente (wie der inzwischen verbotenen ernährungsWirkstoffKombinationüblicherweise als Fen- Phen bekannt).
Dr. Chung und ihre Kollegen entdeckten die neue Mutationen durch Sequenzierung der exomes ( der Teil des Genoms, die Informationen, die Proteine bilden) von Familien mit PAH ohne identifizierten Mutationen . KCNK3 Mutationen wurden in 3,2 Prozent der Personen mit familiärer Krankheit und in 1,3 Prozent der Personen mit idiopathischer PAH gefunden.
Das Team fand heraus , dass die Mutationen verändern die Funktion von Kaliumkanälen durch eine Verringerung der Aktivität dieser Kanäle . Kaliumkanäle zur Aufrechterhaltung der vaskulären Tonus der Lungenarterie und helfen, sie auf ein niedriges Niveau von Sauerstoff reagieren.
"Wir waren überrascht zu erfahren, dass KCNK3 scheint eine Rolle bei der Funktion von Kaliumkanälen in der Lungenarterie zu spielen ", sagte Dr. Chung . " Niemand hatte den Verdacht, dass dieser Mechanismus könnte mit PAH in Verbindung gebracht werden . " Das andere Gen, das die Störung, BMPR2 verknüpft , ist gedacht, um PAH schließlich zur Förderung des Wachstums und der Vermehrung von glatten Muskelzellen in der Lungenarterie , wodurch der Blutflusseinzuschränken verursachen.
Dr. Chung auch festgestellt , mit Co- Senior-Autor , Robert S. Kass , PhD in Zusammenarbeit , die Alumni und David Hosack Professor für Pharmakologie , Vorsitzender der Abteilung , und Prodekan für Forschung an CUMC , dass die Auswirkungen des KCNK3 Mutationen mit einem experimentellen Phospholipase -Hemmer genannt ONO -RS -082 umgekehrt werden. Die Ergebnisse wurden in Zellkulturen hergestellt . Weitere Studien sind erforderlich , ob die Behandlung mit diesem oder anderen Medikamenten, die Kaliumkanäle können bei der Behandlung von Menschen mit PAH sein Einfluss zu bestimmen , sagte Dr. Chung .
" KCNK3 Mutationen sind eine seltene Ursache der PAH , so will ich nicht , um unsere Ergebnisse übertriebenen ", sagte Dr. Chung . " Dennoch ist es spannend , dass wir einen Mechanismus, der für die Krankheit , die eine neue , druggable Ziel führen kann, gefunden. Es ist auch möglich, dass Targeting KCNK3 kann von Vorteil für Patienten, die PAH unabhängig von ihrer KCNK3 genetischen Status zu haben. "