Die Entwicklung neuer , wirksamer Vasodilatatoren zur Behandlung von pulmonaler arterieller Bluthochdruck (PAH) ist wegen ihrer systemischen Toxizität und Nebenwirkungen behindert. Ein internationales Team von Forschern versucht, diese Probleme zu überwinden und zu erhöhen Wirksamkeit von Medikamenten haben festgestellt, dass ein Kreislauf- Homing- Peptid kann selektiv Ziel hypertensiven Lungenarterien , die Lungen , aber nicht systemische Wirkung von Vasodilatatoren steigern. Wichtig ist für potentielle klinische Anwendung dieses Peptid behält seine Aktivität, wenn sublingual gegeben . Die Ergebnisse mit einem Rattenmodell der PAH werden im American Journal of Pathology veröffentlicht .
PAH ist eine Herz-Kreislauferkrankung , die durch eine Ruhe mittleren pulmonalen Arteriendruck > 25 mmHg oder > 30 mmHg während des Trainings. Symptome von PAH sind Atemnot, chronischer Müdigkeit , Schwindel, periphere Ödem , Zyanose, und Schmerzen in der Brust . PAH resultiert aus pulmonale Vasokonstriktion und Gefäßumbaubegleitet von endothelialen Dysfunktion , Fibroblasten- Aktivierung und endothelialen Zellproliferation . Ohne Behandlung Herzinsuffizienz und Tod können auftreten.
"Unsere Ergebnisse öffnen die Tür für eine neue Richtung der PAH -Behandlung. Diese Ergebnisse haben eine hohe klinische Relevanz , da CAR (Peptid CARSKNKDC ) ermöglicht den Abwärts Dosierung nicht nur Vasodilatatoren , aber jeder PAH Medikament seine systemische Nebenwirkungen ohne Verringerung seiner Lungen reduzieren Wirksamkeit ", sagt Masahiko Oka , MD, PhD, von der Abteilung für Pharmakologie und Innere Medizin und Zentrum für Lungenbiologie an der Universität von South Alabama .
In früheren Arbeiten , die Ermittler fest , dass in zwei experimentellen Modellen der PAH bei Ratten die ReferenzpeptidCAR selektiv sammelt sich in den Wänden der Bluthochdruck Lungenarterien . In der gegenwärtigen Studie PAH wurde experimentell bei Ratten durch subkutane Injektion von Sugen5416 , gefolgt von Einwirkung von Hypoxie drei Wochen induziert und dann wieder auf normale Sauerstoffniveaus für zwei Wochen. Diese Ratten manifestieren sehr hohen rechtsventrikulären systolischen Druck ( RVSP ) im Vergleich zu Kontrollen (102 mmHg vs.24 mmHg). Histologisch kleinen pulmonalen Arterien und Arteriolen anzuzeigen schwere , Verschluss neointimalen Läsionen.
Die intravenöse CAR wurde in den Lungenarterien der PAH Ratten aber nicht in normalen Lungenarterien gefunden. CAR war nicht in der Leber, der Milz oder Herz nachweisbar, aber wurde im Endothel und fibrotische Gewebe stark umgebaut pulmonalen arteriellen Wänden gefunden. Bemerkenswerte Ebenen wurden auch in Nierentubuli gefunden, aber das spiegelt , wo es ausgeschieden wird , sagen die Autoren.
Die Ermittler blickte dann auf die Auswirkungen der CAR auf gefäßerweiternde Medikamente. Sie fanden, dass die gleichzeitige Verabreichung von CAR deutlich verbessert die drucksenkende Wirkung der Rho -Kinase-Inhibitor Fasudil auf RVSP aber nicht auf den systolischen arteriellen Blutdruck. CAR steigerte auch die Lungen gefäßerweiternde Wirkung der Phosphodiesterase 5 Inhibitor Sildenafil und des Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib .
Eine Einschränkung einfindenden Peptide ist , einen guten Weg der Verabreichung . Die intravenöse Verabreichung ist unpraktisch auf einer Routinebasis und die orale Bioverfügbarkeit von Peptiden ist es aufgrund eines Verdauungs Abbau. Die Autoren konnten zeigen, dass CAR war wirksam, wenn sublingual gegeben , und dieser Weg könnte sogar überlegen Verabreichung durch Injektion .
"Weitere Studien sind notwendig , um zu prüfen , ob AUTO funktioniert ähnlich wie in der menschlichen PAH als im Rattenmodell . Aber unsere Ergebnisse öffnen die Tür für eine neue Richtung der PAH -Behandlung und rechtfertigen weitere Untersuchungen ", sagt Dr. Oka .
Die der Studie zugrunde liegenden Konzepte wurden erstmals im Jahr gegründet Tumor Biologie mit der Identifizierung von krankheitsspezifische, unverwechselbare Oberflächenmarkern von Tumorblutgefäßen , die nicht in den Gefäßen des normalen Geweben vorhanden sind. Einfindenden Peptide sind Substanzen , die ihren Weg an Rezeptoren in diesen abnormalen Blutgefäße zu finden, und werden entwickelt, um Arzneimittel selektiv an Tumoren zu befördern. Diese Peptide können in das Tumorgewebe verteilt und können Wirkstoffabgabe wo es gebraucht wird zielen. Einige Referenz Peptide chemisch Paar mit dem Medikament transportiert , aber das kann Wirkung der Droge zu schwächen. Weitere Referenzfahrt Peptide können ein Medikament ohne mit ihm , einem Prozess, der als " Bystander-Effekt " bekannt ist chemisch in Wechselwirkung zu transportieren ; der Vorteil ist, dass die Aktivität des Medikaments wird von seinem Träger beeinträchtigt .