'Master' Protein im Lungenfibrose gefunden

In Science Translational Medicine zeigen Wissenschaftler die Schlüsselrolle , die eine alte Protein spielt im Verlauf idiopathischer pulmonaler Fibrose . Die Forschung bietet mehr als eine beispiellos detaillierte Erklärung der Krankheit tragischen Verlauf . Er weist auch auf eine neue therapeutische Strategie .

In diesem Frühjahr ist selten, aber greifbare Momente des Fortschritts gegen die verheerenden Lungenkrankheit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) , die weltweit Millionen von Menschen leiden gebracht . Zwei Medikamente vor kurzem zeigte Versprechen in klinischen Studien , und jetzt eine Studie in Science Translational Medicine bietet sowohl eine beispiellos tiefe Erklärung, wie die Krankheit fortschreitet , und führt eine weitere potentielle therapeutische Allee.

Die neue Studie verfügt über eine zentrale Figur : ein evolutionär alten Protein namens " Chitinase 3 -like- 1" ( CHI3L1 ) . Die Autoren implizieren sie als "Master -Regler " von dem, was scheint, ein tragisch fehlerhafte Reparatur Antwort auf die mysteriösen Lungenverletzungen , die zu der Krankheit zu geben. Bei der Beschreibung CHI3L1 arbeitet in IPF weist die Forschung auch auf eine Strategie für die Behandlung.

Der Bericht zeigt, dass CHI3L1 erzeugt wird, um als Reaktion auf die Verletzung zu helfen. Er ernährt sich zurück zu verletzten Zellen vor dem Absterben zu schützen und gleichzeitig fördert die Reparatur von Gewebe , um den eingetretenen Schaden zu patchen. Aber die Studie zeigt auch, wie diese Doppelrolle trägt zur ultimativen Problem. Wenn IPF resultierte aus einer Verletzung, wie ein Scherenschnitt, CHI3L1 der Schädigung verringern und zu lokalen Vernarbung , während sie wiederhergestellt Gewebeintegrität . In diesem Fall würde die Menge von Narben nicht zu groß werden und die Gewebefunktion nicht erheblich verändert werden. Aber in IPF Lunge, Zellen durchlaufen laufenden Verletzungen , so CHI3L1 chronisch erhöht und Narbengewebe ansammelt. Wie CHI3L1 rettet Zelle nach Zelle baut der Narbenbildung , so dass schließlich der Lunge die Fähigkeit zu atmen zu beeinträchtigen . In IPF , 70 Prozent der Patienten sterben innerhalb von fünf Jahren .


Viel zu viel des Guten
Das Protein CHI3L1 funktioniert , verletzte Zellen zu schützen und Schaden zu reparieren. Im Lungengewebe , bedeutet Schadensbeseitigung eine Anhäufung von Narbengewebe , das die Lunge beeinträchtigt . Ebenen CHI3L1 sind bei Patienten viel höher mit idiopathischer Lungenfibrose (rechts) im Vergleich zu gesunden Kontrollen.
Bildnachweis: Brown University / Yale University

" Die CHI3L1 tut genau, was es tun soll - es ist so konzipiert, abgeschaltet Zelltod und verringern Verletzungen ", sagte Dr. Jack A. Elias , ein Co- Senior- Autor der Studie und Dekan der Medizin und der biologischen Wissenschaften an Brown University . Er ist auf dem Papier durch eine Vielzahl von seinem früheren Kollegen und Studenten an der Universität Yale , wo die Forschung stattgefunden beigetreten . " Aber zur gleichen Zeit abnimmt Zelltod es treibt die Fibrose. Sie haben dieses laufenden Verletzungen habe , so dass Sie diese fortlaufenden Bemühungen zur Absperrung Verletzung, die Narbenbildung zu fördern haben . "

Bei Patienten und dem Labor

Das Forscherteam , darunter Co- Senior-Autor Erica Herzog von Yale und Co-Lead Autoren Yang Zhou (der Brown Übergang von Yale ) , Huanxing Sun von Yale und Hong Peng der Central South University in China verwendet verschiedene Mittel , um aufzudecken CHI3L1 ist zentrale Rolle bei der IPF .

Sie verglichen Gewebe und Serum von normalen Patienten , ambulanten Patienten mit IPF , und bei Patienten mit einer akuten Exazerbation (AE) von IPF . In AE, ist weit verbreitet Lungenschädigung auf der Lungenfibrose, die häufig auftritt, bevor Patienten sterben lagert. Lungenbiopsienund Serum , fanden sie, dass CHI3L1 Stufen sind in beiden Gewebekammern in den ambulanten Patienten mit IPF , und daß die Ebenen der CHI3L1 mit Fortschreiten der Krankheit korreliert erhöht. Bei den Patienten mit AE, wurden erhöhte Spiegel von CHI3L1 nicht angegeben, die zeigen, dass das Niveau der CHI3L1 verringern kurz bevor die Patienten sterben.

"Dies zeigt , dass die CHI3L1 spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Lungenschädigung bei dieser Einstellung ", sagte Elias .

Nach der Dokumentation , dass erhöhte Werte von CHI3L1 mit laufenden Fibrose und Narbenbildung und dass ein Mangel an dem Protein assoziiert mit weit verbreiteten Zelltod , das Team in mehreren Manipulationen CHI3L1 bei Mäusen beschäftigt zu sehen, wie Ebenen und die klinischen Ergebnisse könnten verwandt sein zu korrelieren. ( Bei Mäusen CHI3L1 wird auch als BRP- 39 . )

Wissenschaftler können ein IPF -ähnliche Antwort in Mäusen mit einem Medikament namens Bleomycin induzieren. In Mäusen, denen Bleomycin , fanden die Forscher , dass die Ebenen der CHI3L1 sank auf den ersten und dann stieg . Zu den Zeiten , wenn die Proteinwerte waren niedrig , Zellschäden aufgetreten sind, und , wenn das Protein stieg , die übermäßiger Narbenbildung einsetzte.

In früheren Untersuchungen hatten das Team mehrere Linien von gentechnisch veränderten Mäusen entwickelt . Einige waren transgene und kann CHI3L1 auf chemisch geliefert Befehl zu erzeugen . Andere Mäuse wurden entwickelt, um nie zu produzieren BRP- 39 - die Maus -Version von CHI3L1 - überhaupt .

Mit diesen Mäusen , fanden die Forscher , dass , wenn sie CHI3L1 Produktion kurz nach Verabreichung von Bleomycin ausgelöst , erging es den Mäusen gut , erleben weniger Verletzungen , weniger Beschädigungen und weniger Narbenbildung als die Kontrollen. Wenn sie mehrere Tage nach der Bleomycin zu CHI3L1 auslösen wartete , ging es die Mäuse sehr schlecht und Narbenbildung und Mortalität ging .

Mäuse , die nicht produzieren könnte CHI3L1 / BRP- 39, hatte akuten Lungenzellschäden, etwa wie AE Patienten, die einen relativen Mangel an CHI3L1 haben . Doch ohne CHI3L1 sie nicht erzeugen viel Narbenbildung.

Alle diese Ergebnisse wurden mit einigen anderen Experimenten, die entwickelt wurden, um zu lernen , wie CHI3L1 Wechselwirkung mit anderen Zellen in der Gewebereparaturantwort in menschlichen und Maus- Lunge beteiligt ergänzt . Die Experimente , einschließlich Untersuchungen in biotechnischen 3-D -Modell des Lungengewebes mit entsprechenden Zellen ausgesät geführt , zeigte, daß CHI3L1 regelt einen Weg , die Zellen wie Makrophagen und Fibroblasten , die die Narbenbildung oder Fibrose erzeugen rekrutiert .

Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass CHI3L1 spielt eine fundamentale Rolle im Verlauf , wenn nicht der Ursprung, der IPF . Eine fortlaufende Aufbau von es führt zu übermäßiger Narbenbildung . Zu wenig und Zellen sterben viel häufiger .

"Meines Wissens ist dies die erste umfassende Papier, das in der Lage, die vielen Facetten und Präsentationen der IPF zu erklären ist ", sagte Elias . " Es erklärt und verknüpft die Verletzung und die Reparatur -Antworten , die entscheidend bei der Erkrankung sind . Es bietet auch eine Erklärung für die langsam fortschreitende Patienten und der Patienten , die akute Exazerbationen zu erleben. "

Gegen Behandlung

Elias sagte, er hofft, dass die Erkenntnisse zu neuen Therapien für IPF führen . Die Idee wäre, um die zellschützende Funktion CHI3L1 bewahren , während seine Fähigkeit, Vergüten Gewebenarbenbildungund die Reparatur zu stimulieren.

Es kann in der Tat eine Möglichkeit , das zu tun , sagte Elias . Einige Daten deuten darauf hin , dass die Mechanismen für jede CHI3L1 Funktion - Zellschutz und die Reparatur von Gewebe - gehen verschiedene Wege und oder Rezeptoren . Bei Menschen , daher getrennte Medikamente könnten hypothetisch Verbesserung der Prävention von Verletzungen Weg und mildern die Reparaturwegs . In der Tat , Drogen , die eine SchlüsselreparaturwegsRezeptor blockieren vorhanden sind und in der Testphase bei anderen Erkrankungen , sagte Elias .

"Diese Forschung bildet die Grundlage für mögliche Therapien , die entworfen würden , um Verletzungen zu verringern und zu verbessern fibroproliferative Reparatur ", sagte Elias .