Studie weist auf neue Mechanismen der Gewebeentwicklung und Entstehung von angeborenen Erkrankungen der Lunge

Es ist ein langer Weg von der DNA zur RNA zum Protein , und nur etwa zwei Prozent des Genoms einer Person schließlich in Proteine ​​umgewandelt. Im Gegensatz dazu wird ein viel höherer Prozentsatz des Genoms in RNA transkribiert wird. Was diese Nicht-Protein -kodierenden RNAs tun ist noch relativ unbekannt. , Im menschlichen Genom aufgrund ihrer großen Zahl Allerdings glauben die Forscher, dass sie wahrscheinlich spielen eine wichtige Rolle in der normalen menschlichen Entwicklung und der Reaktion auf die Krankheit.

Groß Sequenzierung Ermittler gelassen tausende nichtkodierenden RNAs zu identifizieren. Kleine, nicht -kodierenden RNAs , einschließlich mikroRNAs , sind dafür bekannt, wichtige Spieler in der Regulation der Genexpression in vielen Zusammenhängen , einschließlich Gewebeentwicklung sein. Auf der anderen Seite wird die Funktion von langen nichtkodierenden RNAs ( lncRNAs ) weniger gut verstanden .

Forschungsdaten von Ed Morrisey , PhD, Professor für Medizin und Zell- und Entwicklungsbiologie in der Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania und wissenschaftlicher Direktor des Penn Institut für Regenerative Medizin , geführt hat Hunderte dieser lncRNAs identifiziert , manchmal auch als " Genomdunkel Materie ", die bei der Entwicklung und Erwachsenen Lunge exprimiert werden. Ihre Erkenntnisse, beschrieben und auf dem Cover der aktuellen Ausgabe von Genes and Development vorgestellten , geht hervor, dass viele dieser lncRNAs in der Lunge zu regulieren die Genexpression durch Öffnen und Schließen des DNA- Gerüst auf benachbarte Gene.


Der Lungenkrebs hat ähnliche Expressionsmuster (rot) von Nkx2-1 (unten) und der Roman langen nicht-kodierenden RNA NANCI (oben) , die Nkx2-1 Ausdruck fördert . Die Zellkerne sind blau gefärbt .
Bildnachweis: Michael Herriges , Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania

Das Team identifizierte 363 langen nicht-kodierenden RNAs in der Lunge der embryonalen und adulten Maus. Sie zeigen, daß diese lncRNAs werden oft in der Nähe von Transkriptionsfaktoren in das Genom der Lungenzelllinienbefindet . " Wir haben eine neue Vereinigung von langen nicht-kodierenden RNAs mit Proteine, so genannte Transkriptionsfaktoren, die an spezifische DNA-Sequenzen und Steuerzelle Identität und Funktion binden definiert ", sagt Morrisey . " Diese Verbindung ist wichtig für die Entwicklung der Lunge in Mausembryonen , und mindestens einer dieser langen nichtkodierenden RNAs , wichtig für die menschliche Lungenfunktion. "

Critical Pathways für Entwicklung , Krankheit

Das Team identifizierte eine lncRNA , genannt NANCI , die die kritische Transkriptionsfaktor Nkx2.1 regelt . Dieser Faktor ist die erste Lungen molekularer Marker bei der Maus und der menschlichen Entwicklung und ist für die Lunge , um richtig in einem Embryo zu reifen.

NANCI scheint vor Nkx2.1 handeln , aber stromabwärts des Wnt-Signal , einem kritischen Weg für die Angabe Zelltyp später im Lungengewebe Entwicklung. Knockdown von NANCI Expression während der Entwicklung der Lunge führt zu einer verminderten Nkx2.1 Ausdruck und ahmt die Defekte durch Verlust einer einzelnen Kopie des Nkx2.1 Gen , einschließlich verringerte Expression -Proteine ​​. Diese Proteine ​​helfen bei der Markierung von Bakterien Invasion der Lunge für die Zerstörung durch das Immunsystem.

Wichtig ist, dass Patienten mit Mutationen in einem einzigen Exemplar der NKX2.1 haben oft Brain- Lung- Schilddrüsen -Syndrom , das durch Atemnot nach der Geburt gekennzeichnet ist und durch eine verminderte Surfactant Protein-Expression begleitet . " Es gibt auch einen Bericht eines Patienten mit einer Deletion in NANCI aber nicht NKX2.1 wer Brain- Lung- Schilddrüsen -Syndrom , was darauf hindeutet , dass Mutationen in NANCI und andere lncRNAs können menschliche Krankheiten zu Grunde liegen ", erklärt Morrisey .

Neben NANCI identifizierte das Team einen weiteren lncRNA , dem sie den Namen LL34 , dass Retinsäure -Signalisierung, ein weiterer wichtiger Weg für die frühe Entwicklung der Lunge reguliert . LL34 ist hoch im frühen Entwicklungs foregut ausgedrückt , einen Bereich des Embryos , die mehrere Gewebetypen , einschließlich Lunge, Schilddrüse, Leber erzeugt . Knockdown LL34 Expression führt zu einer verminderten Retinsäure -Signalisierung, was darauf hindeutet , dass diese lncRNA kann eine frühe Rolle bei der Entwicklung der Lunge, sowie andere Gewebe von diesem Weg gesteuert spielen .

Während andere lncRNAs in der Lunge exprimiert , wie MALAT1 kann vor allem eine Rolle bei der Tumorprogression zu spielen, bietet die von der Morrisey Labor generierten Daten einen einzigartigen Einblick in lncRNAs , die Entwicklung der Lunge zu regulieren. "Wir sind zuversichtlich , dass diese neuen Daten bilden die Grundlage für ein besseres Verständnis dafür, wie die nicht-kodierenden Transkriptom regelt Gewebeentwicklung und Wartung von adulten Geweben ", sagt Morrisey .

Zukünftige Arbeiten werden zum Verständnis , wie diese lncRNAs kontrollieren Lungenentwicklung , aber auch Erwachsenen Lungenregenerationmit Maus und menschlichen Modellsysteme gerichtet werden.