In Laborexperimenten mit Gewebeproben von kultiviert Mukoviszidose Patienten , Wissenschaftler an der UNC School of Medicine und der UNC Marsico Lung Institute haben gezeigt, dass eine neue CF Medikament wirkt der beabsichtigten Vorteil molekulare Wirkung von anderen CF Droge.
Die Feststellung , veröffentlicht n die Zeitschrift Science Translational Medicine , zeigt, wie eine mutierte CFTR-Protein instabil und verliert seine Fähigkeit, richtig, wenn in Anwesenheit der beiden Medikamente funktionieren . Die Forschung bietet einige Einblicke in die neue CF Pharmakotherapien verbessert werden könnte.
"In unserer menschlichen Atemwegsepithelzellen Modellsystem , eines der Medikamente destabilisiert und deaktiviert das Protein, das andere Medikament versucht, zu korrigieren ", sagte Martina Gentzsch , PhD, Assistant Professor für Zellbiologie und Physiologie und leitende Autor der UNC Science Translational Medicine Papier. "Unsere Daten zeigen, dass Drogen-Entwickler sollten diese Destabilisierung Effekt berücksichtigt , um die CF -Symptome in größerem Maße zu lindern . "
Menschen mit Mukoviszidose haben zwei fehlerhafte Kopien des CFTR-Gens . Bei einem Typ von Mutation , haben die Patienten nicht genug CFTR-Proteine , die Transit normalerweise an die Zelloberfläche . Bei anderen Patienten nicht mutierten CFTR- Proteine, die Durchreise an die Zelloberfläche nicht richtig funktionieren. Sowohl genetische Mutationen führen zu schlechter Schleim -Clearance aus der Lunge, chronische Lungeninfektionen , Anfälle von Entzündung Und eine verminderte Fähigkeit , richtig zu atmen , unter anderen Symptomen .
Wissenschaftler schaffen Verbindungen, die sogenannten " Korrektoren " die CFTR-Proteine zu fixieren, so dass die richtige Menge Transit an die Zelloberfläche , wo sie als Chloridkanäle dienen können, helfen, eine gut hydriert Atemwege . Wissenschaftler schaffen auch Verbindungen aufgerufen " Potentiatoren " , die CFTR -Kanäle an der Zelloberfläche zu aktivieren , um das richtige Gleichgewicht von Elektrolyten, die in Fluiden , einschließlich derjenigen innerhalb Lungen aufrechtzuerhalten.
Zwischen 3 und 5 Prozent der CF -Patienten haben eine spezifische genetische Mutation, die Epithelzellen Transit genug CFTR -Proteinen an die Zelloberfläche ermöglicht , aber die Chloridkanäle haben eine fehlerhafte Aktivierung. Potentiator genannt VX- 770, auch als Ivacaftor bekannt , hat sich als sehr wirksam für die kleine Teilmenge von CF-Patienten mit diesem spezifischen genetischen Mutationen nachgewiesen .
Die überwiegende Mehrheit von CF-Patienten haben jedoch den "Transit" Mutation und unzureichende CFTR-Proteine auf der Zelloberfläche ; diese Patienten benötigen einen Korrektor und einem Wirkungsverstärker .
In Gentzsch Studie , UNC Postdoc Deborah Cholon , PhD, geleitet Laborexperimenten mit Gewebeproben von CF-Patienten , die die am häufigsten CFTR "Transit" genetische Mutation ( DeltaF508 ) haben . Gentzsch Team wuchs kultiviert CF Epithelzellen in einer Umgebung, die eine menschliche Lunge nachgeahmt . Dann behandelten die Forscher die Zellen für zwei Tage mit einer Verbindung namens Korrektor VX- 809 , die auch als lumacaftor bekannt. Sie beobachteten, dass die Menge an Protein CFTR Transit durch die Zelloberfläche entsprechend erhöht . Aber wenn sie akut (in Sekunden) die Wirkungsverstärker VX- 770 hinzugefügt , zeigte die korrigierte CFTR-Protein eine kurze Erhöhung der Funktion , die schnell nachgelassen , ein Zeichen, dass die korrigierte CFTR-Proteins wurde seine Fähigkeit, als Ionenkanalfunktion zu verlieren .
In einem getrennten Experiment behandelten Gentzsch Team die CF -Zellen für zwei Tage mit einem Potentiator und Korrektor gleichzeitig ; das ist, wie ein Medikament würde die Patienten gegeben werden . Gentzsch gefunden, daß der Potentiator Verbindung chronisch destabilisiert das CFTR- Protein , und die Destabilisierung war abhängig von der Dosis von VX -770 . Das heißt, zeigten die Versuche , dass der Potentiator aus den beabsichtigten Effekt , die eine korrigierte CFTR-Protein an der Epitheloberfläche abgebrochen.
"Das Ergebnis war verblüffend ", sagt Gentzsch . " Die Potentiator handelte wie ein Inhibitor des Korrektors Verbindung . Wir konnten sehen, die korrigierte CFTR-Protein zu verschwinden. "
Die Ergebnisse stammen von einem Monat nach Ergebnisse aus einer klinischen Studie - nicht verbundenen mit UNC - zeigten, dass die zwei -Drogen- Ansatz erhöht die Lungenfunktion bei CF-Patienten von 2,2 bis 3,6 Prozent. Dieses Ergebnis war statistisch signifikant , aber Charles Esther , MD, PhD, ein klinischer Professor und einer der Koautoren UNC , sagte, dass es schwierig sein würde für viele CF-Patienten , dieses Niveau der verbesserten Lungenfunktion an einem Tag zu Tag wahrnehmen, Basis. Doch Esther und die UNC Koautoren , die nicht in der klinischen Studie beteiligt waren , sagte, dass ein statistisch signifikanter Anstieg der Lungenfunktion wird angenommen, dass weniger CF bedingten Schübe im Laufe von einem Jahr führen .
Die Daten aus der klinischen Studie haben zeigen, dass die Kombinationstherapie deutlich sank die Zahl der Lungen Exazerbationen und Krankenhausaufenthalte , aber auch in vorteilhafter Weise die Erhöhung des Gewichts von CF-Patienten . Gentzsch , Esther und die UNC Koautoren des Science Translational Medicine Papier einig, dass diese klinischen Ergebnisse sind vielversprechend und die Bühne für neue Therapien für CF-Patienten .
Gentzsch hingewiesen mögliche Gründe zu erklären, warum Patienten in der klinischen Studie sah Nutzen aus beiden Medikamente , auch wenn Laborversuche ihres Teams produziert Beweise für das Gegenteil . Erstens könnte die destabilisierenden Effekte von VX -770 auf dem korrigierten CFTR-Proteins im menschlichen Körper weniger robust sein als es die Wirkungen in Labortests gesehen mit menschlichen Lungenzellen . Außerdem Zellkulturstudien dauerte zwei Tage in Gentzsch Studie , während die klinischen Studien dauerte Monate.
Gentzsch sagte auch, dass die Medikamente wohltuende Wirkung von Mechanismen, die nicht mit Korrektur des mutierten CFTR- Protein zu produzieren . Zum Beispiel fand Gentzsch Team dass VX -770 kann die Funktion eines Natriumkanals in CF Epithelzellen und anderen Zellen zu reduzieren. Die Forscher auch festgestellt, dass VX- 770 hat antibakterielle Eigenschaften .
"Der Prozess ist wichtig für die Genforschung und kann ein Beweis für das Prinzip , dass zur Förderung der häufigste Mutation bei zystischer Fibrose ist ein wirksamer Ansatz für die Behandlung der meisten Patienten", sagte Gentzsch . "Aber Beweise für korrigierende Wirkung auf CFTR in der Klinik erfordert weitere Studien. Und wir denken, dass viele Menschen mit CF müssen Therapien, ihre Gesundheit zu verbessern , um einen höheren Grad . Wir hoffen, dass unsere Studien werden diese Bemühungen zu unterstützen . "