Zwei Gene zusammenarbeiten, um die tödlichsten Formen der Fahrt Prostatakrebs , Entsprechend der neuen Forschung von der Herbert Irving Comprehensive Cancer Center an der Columbia University Medical Center ( CUMC ) . Diese Erkenntnisse könnten zu einem diagnostischen Test zur Identifizierung dieser Tumoren eher aggressiv zu werden und auf die Entwicklung von neuartigen Kombinationstherapie zur Krankheit führen.
Die beiden Gene - FOXM1 und CENPF - hatte zuvor in Krebs in Verbindung gebracht , aber keiner der früheren Studien vorgeschlagen, dass sie synergistisch funktionieren könnte , um die aggressivsten Form von Prostatakrebs führen. Die Studie wurde in der Online-Ausgabe von Cancer Cell veröffentlicht .
" Individuell , ist im Hinblick auf ihren Beitrag zur Prostatakrebs signifikant weder Gen ", sagte Co - Senior-Autor Andrea Califano , Dr. , der Clyde und Helen Wu Professor für Chemische Biologie in Biomedizinische Informatik und das Institut für Krebsgenetikund Vorsitzender der Systeme Biologie an der Columbia College of Physicians und Chirurgen. "Aber wenn beide Gene eingeschaltet sind , arbeiten sie zusammen synergistisch, um Pfade mit den meisten aggressiven Form der Krankheit zu aktivieren. "
"Letztlich erwarten wir, dass diese Feststellung zu ermöglichen, Ärzte , Patienten mit den meisten aggressiven Prostatakrebs zu identifizieren , so dass sie die wirksamsten Behandlungen zu erhalten ", sagte Co - Senior-Autor Cory Abate - Shen , PhD, die Michael und Stella Chernow Professor für urologische Wissenschaften und Professor für Pathologie und Zellbiologie an CUMC . " Mit Biomarkern, die vorhersagen, welche Patienten reagieren auf bestimmte Medikamente wird hoffentlich einen persönlicheren Weg zur Behandlung von Krebs . "
Wissenschaftler weithin erkennen, dass Krebs durch mehrere genetische Veränderungen. "Doch die Unterscheidung der Handvoll Gene , die den Antrieb der Krebs von den vielen Genen, deren veränderte Expression nicht direkt an den Krebs beitragen hat sich als eine schwierige Aufgabe sein ", sagte Dr. Califano . "Es wird noch schwieriger, wenn Gene synergetisch zusammenwirken , denn sie sind paarweise anstatt eines nach dem anderen analysiert werden. Zum Beispiel können die etwa 1000 Genen , die zu Krebs in Verbindung gebracht wurden , in etwa 500.000 Genpaare , von denen jedes kombiniert werden kann eine synergistische vertreten Tumor Treiber. Dies ist eine enorme Zahl , die unsere besten statistischen Werkzeuge trotzt und erfordert anspruchsvolle Systembiologie . "
" Prostatakrebs ist besonders anspruchsvoll , weil es solch eine Vielzahl von klinischen Präsentationen hat , mit relativ wenigen gemeinsamen genetischen Mutationen ", sagte Dr. Abate Shen .
So , um die wichtigsten Gene, die Prostatakrebs fahren zu finden , entwickelte das Team ein neuartiges CUMC experimentellen Ansatz in der sie verwendet computergestützte Ansätze , um die Gen- regulatorischen Netzwerke, die Prostata-Krebs bei Menschen mit denen in einem gentechnisch veränderten Mausmodell der Krankheit fahren zu vergleichen.
In vielen Krebsstudien stützen Forscher am Mausmodelle , um Gene, die in Krankheit exprimiert werden . "Doch oft inhärenten Unterschiede zwischen den Arten es schwierig, Ergebnisse bei Mäusen auf den Menschen extrapolieren ", sagte Dr. Abate - Shen .
"Durch die Verfolgung des Regelungslogikdieser Tumoren bei beiden Spezies ", sagte Dr. Califano , " wir konnten identische Treiber Gene von bösartigen Prostata-Krebs zu erkennen und zu entdecken, dass sie nicht funktionieren als Einzelfahrer, sondern zusammen , wie ein synergistische Fahrer Paar . "
Mit einer der weltweit größten Supercomputer in der Krebsforschung , bei CUMC anhand der Analyse identifiziert FOXM1 und CENPF als synergistische Treiberpaar in aggressive Prostata-Krebs in beiden Mäusen und Menschen , wie diese Regler gemeinsam kontrollieren genetische Programme mit den prominentesten Tumor Kennzeichen zugeordnet in beiden Spezies. Einzeln , wird die aberrante Expression dieser Gene, die diese Programme aktivieren. Wenn gemeinsam handeln , aber die beiden Gene können Verwüstung in der Krebszelle anrichten und machen es zu einem sehr aggressiven Tumor.
Um die Rolle von FOXM1 und CENPF validieren , zum Schweigen gebracht die Forscher in vier menschlichen Prostatakrebs-Zelllinien die Expression der Gene , zunächst einzeln und dann zusammen . Silencing der Gene allein hatte nur eine geringe Wirkung auf die Fähigkeit der Zellen , Tumore zu bilden. Jedoch Co- Silencing beide Gene auf einmal vollständig beendet das Wachstum von Tumoren in der Maus. Diese Beobachtung ist konsistent mit einer synergistischen Wechselwirkung , wobei die gemeinsame Wirkung der beiden Gene ist viel größer als die Summe ihrer Einzelwirkungen .
Die Forscher analysierten Prostatakrebs aus einer Gruppe von mehr als 900 Patienten, die Entfernung der Prostata -Operation unterzogen hatte . Diese Analyse zeigte eine auffallende Korrelation zwischen der Co-Expression von FOXM1 und CENPF und die Ärmsten Krankheitsverlauf . In scharfem Gegensatz dazu Expression von Gen allein nicht mit aggressiven Erkrankung korrelieren. Zusätzlich Tumoren, in denen weder Gen aberrant exprimiert hatten die beste Prognose.
Die Forscher zeigen auch, dass die beiden Gene Silencing inaktiviert die PI3- Kinase und die MAP-Kinase Signalwegen , von denen beide bekannt sind , um Merkmale von aggressiven Prostatakrebs ist. "Dies fügt zusätzliche Kraft auf die Möglichkeit , die therapeutischen Targeting von sowohl FOXM1 und CENPF Kombination kann wirksam bei der Arretierung des menschlichen Krankheit sein", sagt Dr. Abate - Shen .
"Dies ist nur ein erster Schritt zu einem tieferen Verständnis der Genetik von Krebs", sagte Michael M. Shen , PhD, Professor für Medizinwissenschaften , der Genetik und Entwicklung sowie von urologischen Wissenschaften an CUMC , der auch an der Studie beigetragen. " Die Instrumente und Ansätze in dieser Studie entwickelt dürfen breiten Nutzen bei der Untersuchung Prostatakrebs haben ; cross-species Rechen analysiert auch verwendet werden, um die Ursachen von anderen Krebsarten zu identifizieren , ebenso wie die der anderen komplexen Erkrankungen . "