Die Entdeckung der genetischen Unterschiede Auswirkungen auf bis zu ein Drittel der Bevölkerung könnte das Rätselraten bei der Verschreibung der richtigen Dosis von 25 Prozent der Medikamente, die derzeit auf dem Markt zu nehmen , sagen Forscher.
Die Wissenschaftler fanden zwei genetische Varianten , die die Aktivität eines für die Verarbeitung oder metabolisierenden Enzym verantwortlich ändern , Drogen , die von dem Schmerzmittel Codein , um die Brustkrebs Medikament Tamoxifen .
Die Ohio State University Forscher, die diese Unterschiede gefunden sagen, dass anstehende weitere Forschung, die Varianten sind gute Kandidaten für die Aufnahme in eine bestehende Biomarker- Tests , die Medikamentendosierung führt .
Der aktuelle Test wurde entwickelt, um Aktivität des Enzyms oder Ausdruck , zu bestimmen , um vorherzusagen , ob ein Patient in eine von vier Kategorien unterteilen: arm , Mittelstufe, umfangreiche oder ultraschnelle Metabolisierer . Stoffwechselgeschwindigkeitbeeinflusst, wie viel Medizin ein Patient .
Aber es gibt Grenzen für die vorhandenen Test : Die aktuelle Biomarker Platte auf Varianten, die mit, wie die Patienten verschiedene Dosen von Arzneimitteln reagieren assoziiert wurden bezogen .
Die Forscher , die diese bisher nicht identifizierten Varianten gefunden haben jedoch die konkreten Auswirkungen festgestellt , dass die Varianten zu Arzneimittel-Stoffwechsel . Reduziert man die Aktivität des Enzyms durch Abschalten einer Funktion seines Gens das Doppelte , und die andere wird in einer Enhancer-Region des Gens befindet , das heißt es die Expression des Enzyms zwischen Zwei- und Vierfache erhöht .
" Wenn Sie diese beiden Varianten nicht berücksichtigen , kann die aktuelle Biomarker-Panel falsche Dosierung kommen ", sagte der leitende Autor Wolfgang Sadee , Professor und Vorsitzender der Pharmakologie und Direktor des Zentrums für die Pharmakogenomik an der Ohio State . " Je besser Sie den Test, die mehr Wert es hat. Addiert man diese Varianten auf die Platte würde die Prüfung mehr vorausschauende und robust in Bezug auf den Einsatz in der Klinik zu machen. "
Ohio State hat ein Patent auf den Zusatz dieser Varianten zu einer klinischen Biomarker- Test angewendet .
Die Forschung wird online in der Zeitschrift Human Molecular Genetics veröffentlicht .
Die Studie umfasste eine klinische Studie mit 164 Kindern , etwa ein Drittel davon waren Afroamerikaner . Die Ergebnisse zeigen , dass diese beiden Varianten sind sowohl in Kaukasier und Afro-Amerikaner gemeinsam , und bestätigt, dass die Varianten beeinflussen, wie Patienten verstoffwechseln das Hustenmittel Dextromethorphan .
Die Möglichkeit, diese Tests auf mehr als eine ethnische Gruppe anzuwenden ist bezeichnend , sagte Sadee , weil die meisten aktuellen Dosierungsentscheidungenwerden auf der Grundlage genetischer Befunde bei nur Weiße gemacht .
Die Befunde legen nahe, dass etwa ein Drittel der Menschen zu erwarten, dass geringere Enzymaktivität und damit langsamer oder Zwischen , Arzneimittelstoffwechsel haben werden - nicht so niedrig , dass sie schlechte Metabolisierer . Weitere 6 Prozent würden höhere Enzymaktivität haben und als ultraschnelle Metabolisierer kategorisiert werden. Nur durch die Prüfung für diese Varianten würden Ärzte wissen sicher .
Die Varianten wurden von der Hauptautor Danxin Wang, wissenschaftlicher Mitarbeiter und außerordentlicher Professor für Pharmakologie an der Ohio State gefunden. Sie werden als Single- nucleotide polymorphisms , SNPs (sprich: " Snips ").
Jedes Gen enthält zwei alternative Formen - Allele genannt - , die bei den meisten Menschen funktional identisch sind . Jedoch kann in einigen Fällen die Aktivität, oder Expression eines Allels von seinem Partner -Allel in einem einzigen Gen abweichen. Dieser Unterschied - der genetischen Variante oder SNP - beeinträchtigt die Funktion des Proteins oder Enzyms, das durch dieses Gen enthalten.
Wang verwendet Lebergewebeproben von Kaukasiern , die Analysen , die identifiziert , wo diese beiden funktionellen Varianten sind auf dem CYP2D6- Gens durch. Die klinische Studie dieser Varianten "Auswirkungen der Untersuchung anhand Dextromethorphan ist nur der Anfang - die Forscher hoffen, diese Studien mit mehreren Medikamenten zu erweitern und schließlich in klinischen Biomarker-Tests .
" Wenn Sie ein Medikament sofort eine Antwort geben und erhalten könnten , dann wäre an sich ein Marker für das Medikament die Wirkung sein . Aber es gibt keine sofortige Antwort für viele Drogen. "
"Die aktuelle Panel kann feststellen, ob eine Person eine schlechte oder ultraschnelle Metabolisierer . Die SNPs fanden wir noch genauer vorherzusagen , ob eine Person in der ultra- schnellen oder Stoffwechselzwischenbereich", sagte Wang . " Die schlechte Metabolisierer sind von der aktuellen Panel mit Varianten ohne Enzymaktivität überhaupt gut definiert. "
Eine schlechten Verstoffwechslung wahrscheinlich hohe Toxizität von Medikamenten durch dieses Enzym verarbeitet erleben , oder sich nur geringe oder keine Vorteile überhaupt, wenn ein Medikament wie Codein muss durch sie aktiviert werden. Ultraschnelle Metabolisierer , andererseitskann nicht durch das Enzym verarbeitet Medikamenten profitieren oder durch Nebenwirkungen von Medikamenten, die darauf zur Aktivierung brauchen . Metabolizer Status hat Auswirkungen auf die Behandlungsergebnisse und Kosten der Therapie ausgesprochen .
" Wenn Sie ein Medikament sofort eine Antwort geben und erhalten könnten , dann wäre an sich ein Marker für das Medikament die Wirkung sein . Aber es gibt keine sofortige Antwort für viele Medikamente ", sagte Sadee . "Mit einer Pharmakogenomik Marker-Test , das lebensfähig und nützlich ist konnte vorhersagen, wann Vorsicht ist bei der Verschreibung von Medikamenten benötigt wird. "
Im Fall von Antidepressiva oder Antipsychotika, zum Beispiel mit einer verzögerten klinischen Effekt , ein ultra- schnelle Metabolisierer müssten , das Medikament für die Wochen vor der Feststellung , dass ein Medikament nicht irgendeine Wirkung , während eine schlechte Metabolisierer wahrscheinlich toxische Nebenwirkungen haben werden. Und Codein, die im Körper zu Morphin umgewandelt wird, wird eine ultraschnelle Metabolisierer unbeabsichtigt auf Morphindosierung, indem sie zu viel Codein .
Die Ohio State Pharmakogenomik -Gruppe gehört zu den wenigen in der Welt verfolgt schwer zu finden genetische Varianten , die biologischen Funktionen erheblich verändern . In den vergangenen 30 Jahren haben Wissenschaftler, die genetische Varianten auf genetischer Varianten , die Enzymfunktion zu ändern , indem die kodierte Aminosäuresequenz ausgerichtet.
Sadee Labor konzentriert sich jedoch auf Varianten, die schwerer zu erkennen und zu analysieren , weil sie keine direkte Rolle bei der Bestimmung der Proteinsequenz haben sind ; sie existieren in tiefer und oft übersehen Regionen von Genen . Sadee hat eine Technik entwickelt, um Variantenfunktionen zu bestimmen , basierend auf Messungen , wieviel Messenger-RNA ( mRNA ), einen Träger der genetischen Information , drückt jeder spezifische Allel - eine Aktivität, die vor der Aminosäuren zusammengesetzt sind auftritt.
"Wir haben jetzt festgestellt, dass in 90 Prozent der Fälle , so scheint es , dass die SNP arbeiten auf Proteinebene ist nicht derjenige, der Funktion wirkt sich - anstatt es ist die SNP , die mRNA-Expression betrifft ", sagte Sadee . " Es stellt sich heraus SNPs in der Mitte von Nirgendwo - in Regionen, die früher als Junk- DNA - sind eigentlich in der Mitte von etwas . "