Eine Studie von Forschern an der University of California , San Diego School of Medicine wirft ein neues Licht auf die molekulare Werkzeuge zu verwenden, um unsere Zellen regulierten Genexpression regeln . Die Studie wurde online im Vorfeld der Print in der Zeitschrift Nature Structural and Molecular Biology.
"Wir entdeckt einen neuen Mechanismus , der Proteine, die prä-mRNA- Spleißen lenken können - RNA -bindende Proteine - , um einen regulatorischen Effekt aus größerer Entfernung als man für möglich zu veranlassen, " sagte erster Autor Michael T. Lovci , der Abteilung für Zelluläre und Molekulare Medizin, die Stammzellforschung Programm und Institute for Genomic Medicine an der UC San Diego.
Forscher aus Kalifornien, Oregon, Singapur und Brasilien diese Feststellung während der Arbeit zum Verständnis der grundlegenden Signalen, die Zellfunktionzu lenken. Nach Lovci , das Werk erweitert die Spielräume , die zukünftige Studien zu diesem Thema berücksichtigen müssen. Noch wichtiger ist , dehnt es sich potenzielle Ziele rational entwickelt Therapien, die molekularen Defekte durch genetisches Material namens Antisense-RNA -Oligonukleotide ( ASOs ) korrigieren konnte .
"Diese Studie liefert Antworten für eine zehn Jahre alte Frage in der Biologie ", erklärt Studienleiter Gene Yeo , PhD , Assistant Professor für Zelluläre und Molekulare Medizin, Mitglied der Stammzellforschung Programm und Institute for Genomic Medicine an der UC San Diego, sowie wie National University of Singapore . . " Wenn die Sequenz des menschlichen Genoms wurde komplett vormontiert, in einer Dekade , erfuhren wir, dass weniger als 3 Prozent des gesamten Genoms enthält Informationen, die für Proteine kodiert Dies stellte ein schwieriges Problem für die Genom Wissenschaftler - was ist das andere 97 Prozent da? "
Die Rolle der Rest des Genoms war weitgehend unbekannt und wurde daher als " Junk- DNA ". Seitdem Sequenzierung anderen , nicht-menschlichen , hat Genome Wissenschaftlern erlaubt, die Sequenzen im Genom , die merklich über Hunderte von Millionen Jahre dauernden Evolution konserviert sind abzugrenzen. Es ist weithin anerkannt , dass diese Beweise für evolutionäre Einschränkung bedeutet, dass auch ohne für Protein kodierenden , sind bestimmte Teile des Genoms von entscheidender Bedeutung für das Leben und die Entwicklung .
Mit dieser evolutionäre Konservierung als Maßstab , haben Wissenschaftler beschrieben vielfältiger Weise Zellen nutzen diese Nicht-Protein - kodierende Bereiche . Zum Beispiel , einige existieren, um die DNA- Andockstellen für Proteine, die zu aktivieren oder zu unter RNA-Transkription dienen . Andere , die im Mittelpunkt dieser Studie waren , regeln alternatives mRNA- Spleißen.
Eukaryotische Zellen verwenden alternative pre-mRNA Splicing zu Protein Vielfalt in der Entwicklung und in Reaktion auf die Umwelt zu erzeugen. Durch selektives Ein- oder Ausschluss Regionen prä-mRNAs , Zellen bilden im Durchschnitt zehn Versionen von jeder der mehr als 20.000 Gene im Genom. RNA -bindende Proteine sind die Klasse von Proteinen am engsten mit diesen Entscheidungen verbunden, aber nur sehr wenig bekannt ist darüber, wie sie ihre Rollen in den Zellen tatsächlich durchzuführen.
"Für die meisten Gene wird das Protein -kodierende Raum in Segmente auf der Skala von Inseln in einem Meer verteilt ", so Lovci . " RNA Maschinen, einschließlich RNA -bindende Proteine , muss heraus diese kleinen Portionen und genau splice sie zusammen, um funktionelle Proteine zu machen. Unsere Arbeit zeigt, dass nicht nur die Sequenzraum in der Nähe sind diese " Inseln " wichtig für die Genregulation , aber das evolutionär konservierten Sequenzen sehr weit weg von den Inseln sind wichtig für die Koordination Spleißen Entscheidungen. "
Da diese Prämisse trotzt bestehenden Modellen für alternative Splicing Regulierung wobei die Regelung erlassen wird sehr nahe an Protein-kodierenden Segmenten , versuchten die Autoren , den Mechanismus, durch den Langstrecken Spleißen Regelung auftreten kann definieren. Sie identifizierten RNA-Strukturen - RNA , die gefaltet und Basenpaarung auf sich selbst - " . Inseln" , die zwischen den Regulierungs Standorte und fernen proteinkodierenden existieren Überspielen Sie diese Arten von Wechselwirkungen " RNA - Brücken " für ihre Fähigkeit, entfernte Regler , um ihre Ziele zu verknüpfen, zeigen die Autoren, dass dies wahrscheinlich eine häufige und unter-schätzen Mechanismus zur Regulierung von alternativem Spleißen .
Diese Erkenntnisse haben vorhersehbaren Auswirkungen auf das Studium der Biomedizin , so die Forscher , da die RNA -bindende Proteine , auf die sie ausgerichtet - RBFOX1 und RBFOX2 - zeigen starke Assoziationen mit neurologische Entwicklungsstörungen wie Autismus und auch bestimmte Krebsarten . Da diese beiden Proteine wirken vor einer Kaskade von Effekten , zu verstehen, wie sie führen alternatives Spleißen Entscheidungen der Fortschritte in der zielgerichteten Therapien , die die unangemessene Spleißen Entscheidungen, die viele Krankheiten zugrunde liegen, führen zu korrigieren .