Medikamente, die die Aktivität von Enzymen, genannt Histondeacetylasen hemmen ( HDACs ) werden weithin zur Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten entwickelt , mit zwei bereits auf dem Markt . Forscher an der Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, zeigen, dass eine große HDAC noch funktioniert bei Mäusen auch wenn seine Enzymaktivität wird abgeschafft , was darauf hindeutet, dass die positiven Effekte der HDAC-Inhibitoren kann eigentlich nicht durch die Hemmung HDAC-Aktivität zu sein, und damit die recht Neubewertung der molekularen Ziele für diese Klasse von Medikamenten.
Die Studie, die online im Molecular Cell , wurde im Labor von Mitchell A. Lazar, MD, Ph.D., Direktor des Instituts für Diabetes, Übergewicht und Stoffwechsel durchgeführt. Die Lazar Labor hat auf HDAC3 arbeitet seit mehr als einem Jahrzehnt , die sich auf die zentrale Rolle dieses Enzyms in Hormon -vermittelte Regulation der Genexpression und des Stoffwechsels . Sie zuvor zeigten, daß Verarmung HDAC3 in Mausleber upregulates Expression von vielen Genen in die Lipidsynthese , die eine bemerkenswerte Fettleber führt beteiligt. In der aktuellen Studie , setzten sie " Enzym - tot" HDAC3 Proteine wieder in der Mausleber und überraschend gefunden, dass die Fettleber kann zu einem großen Teil gerettet werden.
Frühere Studien zeigten, dass einige andere HDACs sind eigen inaktiv und ihre Enzymaktivität ist abhängig von der Aktivität ihrer Vetter HDAC3 . Viele Forscher dachten die inaktiven HDAC- Enzyme , indem Last HDAC3 auf sein Zielmolekül für die Katalyse biochemischer Reaktionen arbeitete .
Die aktuelle Studie nimmt dieses Szenario noch einen Schritt weiter , was darauf hindeutet , dass die Enzymaktivität ist möglicherweise nicht erforderlich für HDACs , um ihre biologische Funktion schließlich auszuführen. Wenn das wahr ist , die positiven Auswirkungen in Drogen gesehen , die HDAC-Aktivität hemmen können - trotz allem, was diese Medikamente genannt - nicht wirklich durch Hemmung der HDACs sein .
Die vorliegende Studie zeigt, dass der Name HDAC-Inhibitor können irreführend sein. " Diese Medikamente werden so genannt, weil sie Histondeacetylasen hemmen , aber wir wissen nicht, was sie sonst auch zu hemmen ", sagt Lazar .
HDAC-Inhibitoren binden Zinkmetall in der katalytischen Stelle von HDAC -Proteine. , Zusätzlich zu den HDACs Allerdings hat der menschliche Körper fast 300 Enzymen, die auch davon abhängen, Zink und sind daher möglicherweise auch durch HDAC-Inhibitoren gehemmt stellt führender Autor Zheng Sun , Ph.D., ein Postdoctoral Fellow in der Lazar Labor.
Die Studie wirft auch Fragen über die Rolle von Histon- Acetylierung in der Regulation der Genexpression . Histone sind Proteine, um die DNA im Zellkern von Zellen gewickelt. Acetat -Moleküle erhalten Histon befestigt , in den Prozess der Histonacetylierung , die mit einer erhöhten Expression von Genen korreliert . HDACs , einschließlich HDAC3 , entfernen Sie diese Acetatgruppen , eine Aktion mit reduzierter Expression von Genen korreliert.
Studie der Lazar Gruppe zeigt , dass diese Regel hat Ausnahmen. HDAC3 blockiert die Expression der Lipid - Synthese -Gene und verhindert Fettaufbauin der Leber. Die Ermittler hatten gedacht, dass eine solche Unterdrückung durch Entfernen Acetatgruppen von Histonen , die unter dem Namen HDAC3 vorgeschlagen wird geschehen . Jedoch durch eine Änderung der DNA-Sequenz des natürlichen Form HDAC3 , das Team zeigt nun , dass die Enzym - Toten HDAC3 Mutanten sind nicht in der Lage, Histondeacetylierung führen aber immer noch in der Lage, die Genexpression und Ersatz für natürliche HDAC3 bei der Verhinderung von Fettleber zu unterdrücken.
Diese Ergebnisse legen nahe , dass die Acetylierungsreaktion kann nicht die Ursache der aktiven Genexpression , oder zumindest nicht ausreichend , um die Genexpression zu aktivieren. Seit HDAC-Inhibitoren befinden sich derzeit in der klinischen Anwendung für die Krebsdiagnostik und in Studien zur Behandlung von metabolischen und neurologischen Erkrankungen , rufen Sie diese neuen Erkenntnisse für ein Umdenken darüber, wie sie funktionieren, sagen die Autoren.