Eine neue Methode , um bislang verborgene Details über die Strukturen von Proteinen kann den Prozess der neuartigen Wirkstoffentwicklung beschleunigen zu identifizieren , nach Ansicht der Wissenschaftler an der Rice University .
Eine einzigartige Kombination von Computertechniken und experimentelle Daten half Reis Theoretikern vorherZwischenKonfigurationen von Proteinen , die bisher , sind schwer zu detektieren.
Die Arbeiten sollten signifikant für Pharmaunternehmen , das Design Drogen durch mühsame Prozesse und mit hohen Kosten durch die Beseitigung einiger der Versuch und Irrtum bei der Identifizierung von neuen Standorten auf Proteine, die leicht manipuliert könnte zur Behandlung von Krankheiten werden, sagte Reis biologischen Physiker José Onuchic sein .
Die Forschung wird in einem Online- Open-Access- Papier in den Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften.
Onuchic und sein Team integriert seine direkte Kopplung Analyse (DCA ) auf Basis einer Genomdatenbanken mit strukturbasierte Modelle (SBM) von Proteinen an Simulationen , wie Proteine durchlaufen verschiedene Funktionszustände zu erzeugen. "Es ist seit langem bekannt , dass diese Informationen in den Proteinsequenzen kodiert werden, aber es war schwer zu extrahieren ", sagte Faruck Morcos , ein Postdoc-Forscher an der Rice und führen Autor des Papiers.
Weil sie von der Evolution konserviert worden sind, ist es wahrscheinlich, diese Zwischenzustände wichtige Funktionen , die Onuchic .
Die Proteine, die Motoren , die biologischen Prozesse zu fahren , in der Regel in ihre Mutterstaatenzusammenbrechen in der ein Wimpernschlag . Röntgenkristallographie und in jüngerer Zeit sind Kernspinresonanzspektroskopie die häufigsten Werkzeuge zu sehen, wie die Aminosäuren in einer Proteinkette ordnen sich auf der Grundlage ihrer anziehende und abstoßende Kräfte , aber nichts über den Formen können die Proteine zusammen mitnimmt die Art und Weise , die Onuchic .
Er sagte, die Methoden sind " gut für kleine Proteine oder Enzyme , die eine einzelne funktionale Struktur zu haben. Aber große Proteine wie molekulare Motoren oder Signalproteine mehrere funktionelle Konformationen , einige von ihnen zu kurzlebig , um durch Röntgenstrukturanalyse erfasst werden. Die Problem war , dass wir eine Menge Informationen über die Folgen und nicht genug über die Strukturen . "
Onuchic und seine Kollegen am Lehrstuhl für Theoretische Biologische Physik , bei Rice BioScience Forschung Collaborative basieren , arbeiten, um das zu beheben . Sie beschäftigen DCA zu vergleichen und zu prognostizieren direkte strukturelle Kontakte zwischen den Aminosäuren (genannt Rückstände) aus genomischer Wurzeln der Proteine . Proteinsequenzen werden von Ribosomen aus genetischen Daten von Boten-RNA -Moleküle vermittelt gebaut. DCA ermöglicht es Forschern, genetische Daten über Proteinfamilien zu vergleichen und festzustellen, welche in den Familien gemeinsam entwickelt Rückstände . Diese Information führt den Physik-basierte Simulation zu Funktions Konformationen, die durch Evolution konserviert wurden.
Simulationen an Reis , die DCA und Strukturdaten kombiniert ergab konkurrierenden Rückstand Kontakte, die Konfigurationen von Proteinen mit mehreren Konformationen einzigartig waren, und führte zu der Entdeckung von Zwischenzuständen , wobei Onuchic . Die Forscher konzentrierten sich auf Glutamat - Rezeptor und Ligand -bindende Proteine , die durch große Konformationsänderungen , wie das Öffnen und Schließen zu gehen, bei der Bindung . Sie dienen als Sensoren für chemische Signale und erfüllen ihre Aufgaben , indem sie ihre Konfigurationen zu fangen chemische Verbindungen , die Morcos .
Mit der Hybrid- SBM DCA -Programm und verbesserte bildgebende Verfahren in der Entwicklung, wird Theoretikern und Experimentatoren in der Lage, zu berechnen, und bestätigen Sie dann die Verfahren, mit dem spezifische Proteine gehen ihren Geschäften nach , sagte Onuchic .
"Man kann nicht Drogen zu entwerfen im Vakuum ", sagte er . " Diese Simulationen geben uns mögliche Ziele zum Gegenstand sehr viel detailliertere Simulationen . Supercomputer wird ein wichtiges Instrument dafür sein.
" Denken Sie an eine einfache Simulation wie der Blick auf den Boden von 10.000 Fuß . Wenn Sie Städte sehen Sie daran interessiert sind , können Sie zurückgehen und machen eine detaillierte Sonde von jedem von ihnen . In der gleichen Weise , so finden wir in Konformationen Landschaft des Proteins wir für wichtig halten und dass wir für einen genaueren Blick zurück. "
Co-Autoren sind Biman Jana , ein Reis Postdoc und Terence Hwa , Professor in der Abteilung für Physik an der University of California, San Diego. Onuchic ist Rice Harry C. und Olga K. Wiess Professor für Physik und Astronomie .
Die Forschung wurde von der Welch Foundation , der National Science Foundation und der Krebsprävention und Forschungsinstitut für Texas unterstützt. Die Forscher nutzten die Datenanalyse und Visualisierung Cyberinfrastruktur ( DaVinci ) Supercomputer von der National Science Foundation und von Rice Ken Kennedy-Institut für Informationstechnologie verabreicht .