Wissenschaftler am Scripps Research Institute ( TSRI ) haben ein Verfahren zur Modifizierung von organischen Molekülen , die die Möglichkeiten für die Entwicklung neuer Arzneimittel und die Verbesserung der alten deutlich erweitert entwickelt.
"Dies ist eine Technologie, die direkt mit vielen medizinisch relevanten Verbindungen eingesetzt werden kann ", sagte Jin-Quan Yu , Professor in TSRI des Department Chemie und der leitende Autor der neuen Bericht, der in der Natur erscheint.
Die Innovation macht es einfacher, ändern bestehender organischer Verbindungen durch Anbringen biologisch aktiv " funktionelle Gruppe ", um Wirkstoffmoleküle . Eine typische niedermolekularen Wirkstoff leitet seine Aktivität aus solchen funktionellen Gruppen , die zu einer relativ einfachen Grundgerüststruktur , die hauptsächlich aus Kohlenstoffatomen gebunden sind.
Aufs Ganze gehen
Chemiker im letzten halben Jahrhundert oder so sind verschiedene Verfahren für das Hinzufügen von funktionellen Gruppen an Kohlenstoffatomen, um neue Verbindungen zu machen und alte modifizieren entwickelt . Eine gewisse Art der Modifizierung ist weitgehend unzugänglich blieben .
Bekannt als " meta" CH Aktivierung beinhaltet diese Modifikation die vorübergehende Befestigung eines Helfermolekül an ein Kohlenstoffatom , so dass der Helfermolekül erstreckt sich über das Nächster-Nachbar- Kohlenstoffatom mit dem übernächsten Kohlenstoffatom , und vermittelt die Addition einer funktionellen Gruppe. Es ist eine schwierige Aufgabe für eine Reihe von Gründen, sondern vor allem, weil die Zielbindungsstelleist so weit weg und unerreichbar . Der Kohlenstoff in der Hauptkette eines typischen organischen Verbindung wird in Ringe aus sechs oder so Kohlenstoffatome angeordnet sind - und damit um von einem solchen Kohlenstoff über einen zweiten , um ein drittes Mittel fast bis jenseits des Rings zu erreichen.
Im Jahr 2012 , Yu und seine Kollegen veröffentlicht ein Wahrzeichen Papier, auch in der Natur , die einen Weg, um dieses Kunststück mit einem Satz von Verbindungen zu erreichen beschrieben . Sie entwickelten eine Hilfsmolekül, mit einem langen Segment genannt Nitril, könnte das zu einem Kohlenstoffatom in der Verbindung , Bogen über die nebenliegende Kohlenstoffatom zu befestigen, und in der Tat schwingen ein Palladiumatom an seinem fernen Ende zurück - ein bisschen wie ein Kran schwingt eine Abrissbirne - die gezielte Kohlenstoffatom. Dort wird das Palladiumatom würde als Katalysator , um die vorhandene Insassen , ein Wasserstoffatom zu vertreiben fungieren, so dass die Befestigung des neuen Funktionsgruppe .
Nach dem gleichen Prinzip , vor kurzem kam mit einer neuen Vorlage zur Herstellung von meta- CH -Aktivierungen auf einem viel anspruchsvoller Satz von organischen Verbindungen Yu -Team . Jetzt, in der neuen Studie, die Forscher haben die gleiche Aufgabe mit einer großen Familie von Verbindungen, wie Amine, einschließlich medizinisch bedeutsamer heterozyklische Amine bekannt demonstriert. Dabei fanden die Forscher einen Weg, um eine Hilfsmolekülzu verwenden - auch als Vorlage - die chemisch einfacher und benutzerfreundlicher als die, die sie in früheren Arbeiten beschrieben haben ist .
Eine Erhöhung um Drug Discovery
Ungewöhnlich für ein solches Projekt analysierten die Chemiker TSRI die 3D- Atomstruktur ihrer Vorlage Verbindung mit Röntgenkristallographie und NMR-Spektroskopie . Diese Studien zeigten, dass die Fähigkeit der neuen Vorlage , um das Anbringen einer neuen Funktionsgruppe zu einem entfernten Kohlenstoffatom, vermitteln kann, indem geringfügige Änderungen der chemischen Zusammensetzung , einschließlich der Wahl des geeigneten Metallkatalysators bei seinem Arbeitsende " abgestimmt" werden .
" Der Schlüssel ist, stimmen die Form der Vorlage , um eine subtile Ausrichtung auf die gezielte Kohlenwasserstoffbrückezu schaffen ", sagte Yu . " Gleichzeitig Bewegung der Vorlage in Richtung der Zielstelle hat , die von einem super- reaktiven Katalysator effektiv genutzt werden. "
Verbindungen, die unter Verwendung der neuen Technik modifiziert werden können, umfassen Tetrahydrochinolin benzooxazines , Aniline , Benzylamin , 2- phenylpyrrolidines und 2- Phenylpiperidine . " Alle diese sind häufig in der medizinischen Chemie entweder als endgültige Arzneimittelverbindungen oder Zwischenverbindungen , aus denen die endgültigen Verbindungen hergestellt werden ", sagte Yu .
Yu ist nun die Zusammenarbeit mit dem Pharmaunternehmen Bristol-Myers Squibb , seine meta- CH-Aktivierung Techniken verwenden, um potenzielle neue Arzneimittelverbindungen zu machen.
"Techniken wie diese, die gesteuert ermöglichen , Remote- CH-Aktivierung sind erst am Anfang von der Industrie angenommen werden und sollte einen Schub für Wirkstoffforschung und Entwicklung für viele Jahre zu bieten ", sagte Yu .
Die anderen Autoren der Studie , " Conformation -induzierte Fern meta- CH -Aktivierung von Aminen , " waren Ri- Yuan Tang ( Hauptautor ) und Li Gang jeweils ein Gastprofessor und wissenschaftlicher Mitarbeiter am TSRI während der Studie.
Die Studie wurde von der National Institute of General Medical Sciences, Teil der National Institutes of Health ( 1R01 GM102265 ) unterstützt.