Die Ergebnisse aus Neutronen-Spin -Echo- Analyse am Institut Laue-Langevin (ILL ) und das Nationale Zentrum für Neutronenforschung ( NCNR ) in den Vereinigten Staaten sind ein wichtiger Schritt in Richtung ermöglichen subkutane Injektionen von konzentrierter Biopharmazeutika zur Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen (zB Arthritis . multiple sklerose ) . Die erhaltenen könnte dazu beitragen, Drogen-Unternehmen reduzieren die Viskosität und Minderung der Phasentrennung in injizierbarer Biopharmazeutika Erkenntnisse , so dass sie leichter herzustellen und flüssig genug, um in der Wohnung selbst verwaltet .
Wissenschaftler haben Kleinwinkelneutronenstreuung(SANS ) und Neutronen -Spin-Echo (NSE) Techniken zum ersten Mal verwendet werden, um zu verstehen, wie monoklonale Antikörper ( mAbs) , eine Klasse von Biopharmazeutika gezielt verwendet werden, um Autoimmunerkrankungen und Krebs zu behandeln , dynamisch gruppieren und verschieben in hoher Konzentration Lösungen . Bestimmte mAb Clusteranordnungen können pharmazeutische Lösungen zu verdicken ; sie könnten daher begrenzen die machbar Konzentration von Injektionen für die Patienten auf der ganzen Welt verwaltet. Die von einem Team von Wissenschaftlern der Neutronen Nationales Zentrum für Neutronenforschung ( NCNR ) und dem Institut Laue-Langevin (ILL ) an der Universität von Delaware und Biopharma-Unternehmen Genentech ( Mitglied der vorgesehen ist, in Zusammenarbeit mit dem Kolloid und Proteine Wissenschaftler Einblicke Roche -Gruppe) , sind ein wichtiger Schritt in Richtung der Entwicklung und Herstellung von hochkonzentrierten Biopharmazeutika für Hochdosis Anzeichen und mögliche Selbstverwaltung zu Hause gebraucht .
Monoklonale Antikörper (mAbs ) erweisen sich als ein wichtiges Instrument in der modernen Pharmakologie sein , die die Grundlage für eine wachsende Zahl von erfolgreichen Medikamente gegen Krebs und Autoimmunerkrankungen wie Arthritis und Multiple Sklerose . Als Mittel zur zielgerichteten Therapie mit einem guten Sicherheitsprofil , eine Alternative zu härteren sind Chemotherapie Behandlung.
Die mAbs wirken, indem sie sich an spezifische Zielproteine auf Krebszellen , oder Sperrung Zielproteine in einer bekannten biochemischen Weg für eine Krankheit verantwortlich. Diese Behandlungen erfordern in der Regel hohen Dosen , und in letzter Zeit in einigen Indikationen gab es großes Interesse an sich von intravenösen (IV) die Lieferung an eine bequemere subkutanen (SC) Lieferung - eine flache Injektion in die Lederhaut direkt unter der Haut (wie zu Hause Behandlungen, Patienten mit Typ 1 Diabetes ) angeboten . Jedoch wurden durch die hohe Viskosität der Lösungen, die hohe Mengen an mAbs behindert worden , und dies stellt Herausforderungen für effiziente und wirtschaftliche großtechnische Herstellung , Reinigung und Abgabe dieser Arzneimittel .
"Für einige Proteine bei Konzentrationen von mehr als 100 mg / ml , kann man nicht liefern sie schnell genug durch dünne , SC Injektionsnadeln , so wiederholen Besuche im Krankenhaus mit Infusionen benötigt werden ", erklärt Prof. Yun Liu von der National Center der Neutronenforschung ( NCNR ) in den USA , der auch mit der University of Delaware angegliedert. " Die Verdickung kann auch bei der Verarbeitung Probleme verursachen , wenn die Filtration Drücke zu hoch sind, zum Beispiel, oder beim Einfrieren und Auftauen in große Tanks , wo potenzielle Gelbildung oder Phasentrennung des Gefrierschutzkonzentrat stattfinden kann. "
Als Ergebnis werden die Suche nach Mitteln , um die Konzentration des monoklonalen Antikörpers zu erhöhen Pharmazeutika finden auf das Verständnis der Ursache dieses Verdickungs konzentriert. Frühere Studien mit statischer Lichtstreuung ( Lilyestrom et al , 2013) auf konzentrierte Lösungen mAb hatte eine starke Verbindung zwischen der Entwicklung von Protein- Cluster- Formationen und Viskositätserhöhungen vorgeschlagen.
In dieser jüngsten Studie ( Yearley et al. 2014) von Prof. Liu Yun ( NCNR ) und Dr. Dan Zarraga von Genentech führte in Zusammenarbeit mit dem Institut Laue-Langevin (ILL ) in Grenoble, Kleinwinkelneutronenstreuung(SANS ) und Neutronen Spin-Echo (NSE) Techniken wurden verwendet, um die Struktur und Dynamik von mAb Clustering für Schüttlösungseigenschaftenverantwortlich studieren. Zwei Arten von Antikörper wurden in Lösung gebracht - einem bekannten Lösungsviskositätzu erhöhen und eine, die nicht taten - so Unterschiede im Verhalten beobachtet werden. Neutronen -Spin-Echo (NSE) misst Clusterdynamikdurch Bestimmung ihrer Eigenleitfähigkeit(im Gegensatz zu kollektiven Diffusität in dynamischer Lichtstreuung ) . Neutronen sind in der Lage, sehr hohe Konzentrationen , da sie nur von Kernen gestreuten ( belegen diese wenig Platz und erscheinen somit in der Perspektive der Neutronenstrahl zu verdünnen ) zu sondieren. Auch die konkurrenzlos hohe Auflösung und sehr hohe Neutronenintensität von der ILL Neutronen-Spin -Echo- Instrument IN15 vorgesehen erlaubt eine systematische Erforschung der vielen verschiedenen mAb Proben .
Unter Verwendung dieser Technik für das hochviskose mAb Lösung das Team bestätigte die Anwesenheit von kleinen erweiterten Clustern von mAbs mit Lebensdauern ausreichend lang, um einen Einfluss auf die Masse der Lösung Eigenschaften haben. Andererseits ist der Diffusionskoeffizient für die geringe Viskosität mAk Lösung gemessen zeigten keine solchen Clustern auf Zeitskalen größer 50 ns . Beide mAbs unterschieden sich nur in der Reihenfolge ihrer Komplementarität bestimmenden Region (CDR ); dies zeigt, dass scheinbar kleine Veränderungen in der Sequenz kann tiefgreifende Auswirkungen auf die mAb -Lösung Verhalten.
Unter Berücksichtigung dieser Erkenntnisse auf mAb Clustering, neuere Studien ( Zarraga et al 2013 ; Allmendinger et al 2014) haben gezeigt, dass es ein Fenster der Ausweisung Raten durch eine dünne Nadel , die reversibel stört diese mAb Clustern und hilft , die Viskosität Problem zu mildern , ohne irreversibel Beschädigung der einzelnen mAbs . Dies liefert eine Grundlage für die Entwicklung eines optimalen Gerätesystem zur Abgabe biopharmazeutischen injizierbare Lösungen in sehr hohen Konzentrationen .
Der Fortschritt in diesen Studien gemacht ist zum Teil zu bringen Forschungseinrichtungen und Industrie zusammen, um praktische Probleme zu lösen. Forschungsinstitutionen im akademischen und nationalen Laboratorien sind oft auf der Suche nach Anwendungen für ihre technologischen Lösungen , während die Industrie trifft praktische Probleme bei der Suche nach Lösungen . Darüber hinaus kann eine solche Zusammenarbeit die Forschung in angrenzenden anspornen , oft sehr wichtig , Felder .
Dr. Peter Falus , Instrument Wissenschaftler am ILL , sagte : . "Während der potenziellen Auswirkung dieser Untersuchungen auf Wirkstoffdesign ist sehr spannend , die Gegenstand der Protein -Clustering ist ein sehr interessantes Gebiet in seinem eigenen Recht Viele bekannte Phänomene wie die Katarakte in unseren Augen , oder Alzheimer-Krankheit , Sind die Ergebnisse von Proteinen Clustering in unserem Körper. Als Physiker , ich interessiere mich für Clustering im Allgemeinen und Neutronentechniken , die hier am ILL bieten eine einzigartige , hochauflösende Werkzeug, um diese komplexen Wechselwirkungen in natürlichen organischen Systemen zu untersuchen. "