Neue Tiermodell bietet Einblicke in Mechanismen der Parkinson-Krankheit Pathogenese

Bei der Parkinson -Krankheit, die Protein " alpha- Synuclein " Aggregate und akkumuliert in Neuronen. Bestimmte Bereiche des Gehirns werden zunehmend betroffen, da die Krankheit entwickelt und Fortschritte . Der Mechanismus dieses pathologischen Progression zugrundeliegende Aufgabe wird wenig verstanden, aber könnte Ausbreitung des Proteins (oder anormale Formen davon) entlang der Nerven Vorsprünge Verbindungs ​​unteren zur oberen Hirnregionen führen. Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen ( DZNE) in Bonn haben eine neue experimentelle Modell, das zum ersten Mal reproduziert dieses Muster von Alpha-Synuclein Gehirn verbreitet und gibt wichtige Hinweise auf die Mechanismen dieses Krankheitsgeschehen zugrunde liegenden entwickelt. Sie löste die Produktion von menschlichem Alpha-Synuclein in der unteren Rattenhirn und waren in der Lage zu verfolgen, die Verbreitung dieses Proteins zu höheren Hirnregionen . Die neue experimentelle Paradigma könnte die Entwicklung von Möglichkeiten, um zu stoppen oder verlangsamen die Entwicklung der Krankheit beim Menschen zu fördern. Das Forscherteam um Prof. Donato Di Monte geleitet stellt diese Ergebnisse in der Fachzeitschrift EMBO Molecular Medicine .

Parkinson -Krankheit ist eine Störung des Nervensystems . Sie manifestiert sich in der Regel mit motorischen Störungen , wie zum Beispiel einem unkontrollierbaren Zittern der Glieder , als auch nicht-motorische Symptome, einschließlich Schlafstörungen und Depression .

Derzeit gibt es keine Heilung für Parkinson-Krankheit , obwohl symptomatische Intervention , einschließlich der Behandlung mit Dopaminagonisten , können Patienten motorischen Beeinträchtigung zu lindern. Parkinson ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach der Alzheimer-Krankheit ; es wird geschätzt, dass 100.000 bis 300.000 Patienten von Parkinson-Krankheit allein in Deutschland betroffen.

In einem geringen Prozentsatz der Fälle , die Parkinson- Krankheit durch genetische Anomalien in Familien durchgeführt. Für die überwiegende Mehrzahl der Patienten wird jedoch die Ursache der Krankheit ist unbekannt ; Die Entwicklung dieser sporadischen Form der Krankheit wird voraussichtlich durch umweltbedingten und genetischen Risikofaktoren gefördert . Ein interessantes Merkmal des Gehirns von Patienten mit sporadischer Parkinson -Krankheit ist die zunehmende Ansammlung intraneuronaler Einschlüsse , die zuerst von einem deutschen Neurologen , Friedrich Lewy beschrieben wurden , und werden daher Lewy Bodies bezeichnet.

"Eine große Entdeckung in den späten 90er Jahren war die Lewy-Körper gebildet werden, wenn das Protein Alpha-Synuclein wird zusammengefasst ", sagt Di Monte . "Seitdem wurde auch gefunden, dass Aggregate von alpha- Synuclein schrittweise innerhalb des Patienten Gehirn während des Verlaufs der Krankheit akkumuliert " .

Pathologie Untersuchungen an menschlichen Gehirn zeigen, dass die Ablagerungen beginnen in der Regel bilden sich im unteren Teil des Gehirns , in einem Gebiet namens " Medulla " . In den folgenden Krankheitsstadien sind Alpha-Synuclein Aggregate in zunehmend höheren (mehr rostral ) Hirnregionen , einschließlich der Mittelhirn und kortikalen Arealen beobachtet.

" Diese Verbreitung scheint ein typisches Muster , basierend auf anatomischen Verbindungen zwischen Regionen des Gehirns zu folgen ", sagt der Neurowissenschaftler . "Aus diesem Grund hat es sich gezeigt, dass die alpha- Synuclein oder anormale Formen , kann es zwischen zwei miteinander verbundenen Neuronen übertragen werden und somit die Migration der gesamten Gehirn Hypothese . Aber bis jetzt gibt es keine Möglichkeit für die Ausrichtung der Medulla oblongata zu reproduzieren diese Verbreitung alpha-Synuclein im Labor. Es ist auch unklar, was Bedingungen kann das inter neuronalen Passage des Proteins oder seiner Aggregate auslösen . Wir haben nun eine neue experimentelle Paradigma, das Untersuchungen über diese grundlegenden Fragen ermöglicht. "

Vom Hals in das Gehirn

Die Forscher " Konzept basiert auf Wiedergabe Alpha-Synuclein Verbreitung bei Ratten zugrunde: dafür , in das Rattenhirn übertragen sie den Bauplan der menschlichen Form von Alpha-Synuclein . Der Entwurf wurde von speziell entwickelt, Viruspartikel , die die Wissenschaftler injizierten in Nervenfasern in den Hals der Tiere transportiert. Der genetische Code für das Protein entlang dieser Fasern in das verlängerte Mark , wo transfizierten Rattenneuronen begann mit der Produktion große Mengen an menschlichen Alpha-Synuclein übergeben.

"Wir haben gute Gründe zu glauben, dass das verlängerte Mark ist ein primärer Standort der Krankheitsentwicklung früh . Aus diesem Grund haben wir die Produktion von Alpha-Synuclein speziell in diesem Teil des Gehirns aktivieren wollte . Das verlängerte Mark ist schwierig, über chirurgische Eingriffe zu erreichen . aus diesem Grund injiziert wir die Viruspartikel in den Vagusnerv . Dies ist ein langer Nervendehnung aus dem Bauch über den Hals in die Medulla oblongata . der Nerv folglich diente als Einstieg in das Gehirn , insbesondere das verlängerte Mark " Di Monte erklärt .

Eine Migration von Protein

Die Forscher überwachten die Produktion und Lokalisierung der menschlichen Alpha-Synuclein in Rattengehirne über einen Zeitraum von viereinhalb Monate nach der Injektion der Viruspartikel . Wie vorhergesagt , wurde die exogene Protein nur in Neuronen der Medulla oblongata an den Vagusnerv verbunden synthetisiert. Schon ab zwei Monaten jedoch menschliche Alpha-Synuclein wurde auch in Hirnregionen mehr und mehr entfernt von der Medulla oblongata beobachtet (siehe Abbildung) . Caudo - rostral Ausbreitung beteiligt inter neuronalen Passage des Proteins entlang bestimmter Nervenbahnen und wurde von morphologischen Veränderungen (wie zB Schwellungen ) der neuronalen Projektionen Aufnahme menschlicher Alpha-Synuclein begleitet .

Die Studie, die zum Teil durch die Blanche A. Paul -Stiftung trägt eine Reihe von kritischen Auswirkungen. Es gibt ein Muster von Proteinausbreitungsdass die progressive gleicht Streu pathologischer alpha- Synuclein in der Parkinson- Krankheit. Wichtig ist, wurde der Prozess der Proteinübertragung durch die Überproduktion von alpha- Synuclein in einer bestimmten Region des Gehirns ausgelöst .

" Überproduktion von alpha- Synuclein begleitet eine Vielzahl von Bedingungen , wie Alterung , neuronale Verletzungen oder Polymorphismen , welche die Entwicklung von Parkinson-Krankheit fördern könnte . " schließt Di Monte . " So lassen unsere Ergebnisse vermuten eine mechanistische Verbindung zwischen Erkrankungen Risikofaktoren , erhöhte Niveaus von Alpha-Synuclein , Verbreitung des Proteins und seiner pathologischen Akkumulation. "

Einblick in den frühen Stadien der Parkinson'schen

Die neuen Modell ahmt Sachverhalte, die in den frühen Stadien der alpha- Synuclein- Pathologie auftreten in Abwesenheit von offener Verhaltens ( bei Ratten ) bzw. klinischer ( Patienten ) Manifestationen . " Es ist daher ein wertvolles Werkzeug, um frühzeitig Mechanismen der Krankheitsentstehung , die für eine therapeutische Intervention Zielgruppen könnten zu untersuchen. Frühe Intervention würde eine größere Wahrscheinlichkeit zu verhindern oder zu stoppen die Ausbreitung der Pathologie und Fortschreiten der Krankheit ", sagt Di Monte .