Disease -Mutationen und das Parkin -Protein

Forscher am MRC Laboratory of Molecular Biology in Großbritannien haben die Kristallstruktur von Parkin , ein Protein in den Zellen festgestellt, dass im Fall einer Mutation kann auf eine erbliche Form der Parkinson-Krankheit führen bestimmt. Die Ergebnisse, die in veröffentlichten The EMBO Journal, Definieren die Position vieler Mutationen erbliche Parkinsonkrankheit und zu erklären , wie diese Veränderungen können die Stabilität und die Funktion des Proteins beeinträchtigen. Die Ergebnisse können in der Zeit zeigen, wie die Aktivität von Parkin ist bei Patienten mit seltenen, aber schwächende Art von Parkinson- Krankheit betroffen.

Parkinson -Krankheit ist eine progressive neurodegenerative Erkrankung, die mehr als sieben Millionen Menschen weltweit betrifft. Die meisten Fälle der Krankheit auftreten, bei älteren Menschen und sind sporadisch ( nicht-familiären ), aber etwa 15% der Patienten entwickeln Symptome früh im Leben , weil vererbte Mutationen in einer begrenzten Anzahl von Krankheitsgenen . Deshalb Parkin Mutationen sind besonders nachteilig in Nervenzellen ist nicht vollständig verstanden , aber frühere Forschung zeigt, dass Parkin regelt die Funktion der Mitochondrien, die Organellen, die Energie in der Zelle zu erzeugen. Einige Krankheiten Mutationen im Parkin-Gen kann leicht erklärt werden , da sie den Verlust oder Instabilität des Parkin -Proteins führen, aber viele andere sind schwieriger zu verstehen .

Etwa 50 % der Fälle von familiärer rezessiven Parkinson -Krankheit durch Mutationen im Parkin -Gen, das ein Protein, das an die RBR Ubiquitinligase Enzymfamilie gehört kodierenden Gen verursacht . Enzyme dieser Familie Paar anderer Proteine ​​in der Zelle mit einem Molekül Ubiquitin , einem Schritt, der die Funktion oder Stabilität dieser Zielproteine ​​verändern kann. Um zu verstehen wie Parkin und andere RBR -Ubiquitin-Ligase -Enzyme erreichen dies , EMBO Young Investigator David Komander und sein Kollege Tobias Wauer kristallisiert eine Form der menschlichen Parkin und verwendet Röntgenbeugungsmuster, um festzustellen , wie der Parkin -Protein -Kette faltet sich zu einer dreidimensionalen Struktur .

Ihre Experimente zeigten eine eingebaute Steuermechanismus zum Parkin -Aktivität, die in Gegenwart von einigen der Mutationen für die Parkinson- Krankheit verantwortlich ist, verloren . Wauer und Komander lokalisiert Aminosäuren von Parkin mit Schlüsselfunktionen in Ubiquitin-Ligase- Aktivität, die empfindlich gegen Blockierung durch Reagenzien zuvor in ihrem Labor gekennzeichnet sind . " Diese Empfindlichkeit gegenüber Inhibitoren, die für eine ganz andere Klasse von Enzymen entwickelt wurden, ist besonders spannend" Komander bemerkte . " Wir konnten auch zeigen, dass diese Inhibitoren beeinflussen verwandt RBR Ubiquitinligasen wie HOIP , die für entzündliche Immunreaktionen ist . "

Die Kristallstruktur von Parkin weist bereits heute einige der Geheimnisse dieses Moleküls , die unter den richtigen Bedingungen können Zellen aus der Schäden, die bei Parkinson-Erkrankung stellt sich zu schützen. " Mit der Zeit kann die Struktur auch die Entwicklung von anderen Verbindungen, Parkin -Aktivität zu verändern , die als Mittel , um das Fortschreiten und die Wirkung der Parkinson-Krankheit zu begrenzen dienen könnte erlauben , " geschlossen Koma .