Biologen am Scripps Research Institute ( TSRI ) haben eine bedeutende Entdeckung , die auf eine neue therapeutische Strategie für die Parkinson-Krankheit führen konnten.
Die Ergebnisse, die seit kurzem online vor dem Druck in der Zeitschrift Molecular and Cell Biology veröffentlicht wurde, konzentrieren sich auf ein Enzym , wie Parkin bekannt , deren Abwesenheit verursacht eine früh einsetzende Form der Parkinson-Krankheit. Genau, wie der Verlust dieses Enzyms führt zum Tod von Nervenzellen ist unklar. Aber die TSRI Forscher zeigten, dass Parkin Verlust stark reduziert das Niveau von einem anderen Protein , das normalerweise hilft Neuronen zu schützen Stress .
"Wir haben jetzt ein gutes Modell dafür, wie Parkin Verlust kann zum Tod von Neuronen unter Belastung führen", sagte Professor TSRI Steven I. Reed, der leitende Autor der neuen Studie war . " Dies legt nahe, auch eine therapeutische Strategie , die gegen Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen funktionieren könnte . "
genetische Clues
Parkinson ist weltweit der zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung , allein betrifft etwa eine Million Menschen in den Vereinigten Staaten. Die Krankheit ist in der Regel nach dem Erscheinen der charakteristischen motorischen Symptome , die Zittern, Muskelsteifigkeit und Langsamkeit der Bewegungen sind diagnostiziert. Diese Symptome werden durch den Verlust von Neuronen in der Substantia nigra , eine Gehirnregion, die normalerweise liefert den Neurotransmitter Dopamin für andere Bereiche, die Muskelbewegungen regulieren verursacht .
Die meisten Fälle von Parkinson gelten als "sporadisch " und sind gedacht, um durch eine variable Mischung von Faktoren, einschließlich fortgeschrittenen Alter , subtile genetische Einflüsse , chronische Nervenentzündung und der Belastung durch Pestizide und andere Giftstoffe verursacht werden. Aber zwischen 5 und 15 Prozent der Fälle speziell entstehen aus ererbten Genmutationen. Unter diesen sind Mutationen zum Parkin-Gen relativ häufig. Patienten, die keine Funktions Parkin-Gen haben in der Regel entwickeln Parkinson -ähnliche Symptome vor dem 40. Lebensjahr .
Parkin gehört zu einer Familie von Enzymen, genannt Ubiquitinligasen , deren Hauptfunktion ist es, die Konzentration anderer Proteine regulieren . Sie tun dies in erster Linie durch " Tagging " ihre Protein-Targets mit Ubiquitin -Moleküle , so markiert sie für die Entsorgung von Roving- Protein - Unterbrecher in Zellen als Proteasomen bekannt. Da Parkin ist ein Ubiquitin-Ligase , Forscher haben angenommen, dass seine Abwesenheit ermöglicht eine andere Protein oder Proteine zu proteasomalen Zerstörung zu entgehen und so sammeln sich abnormal und Schaden Neuronen. Aber seit 1998, als Parkin -Mutationen wurden zuerst als eine Ursache der frühen Beginn Parkinson, Konsens über die Identität dieses Proteins Täter identifiziert wurde schwer fassbar.
"Es gab eine Menge von Theorien , aber niemand hat sich mit einem wirklich befriedigende Antwort kommen", sagte Reed .
oxidativer Stress
Im Jahr 2005 , Reed und seine Postdoc- Research Associate ( und Frau ) Susanna Ekholm - Reed beschlossen, einen Bericht zu untersuchen , dass Parkin assoziierten Unternehmen mit einem anderen Ubiquitin-Ligase , wie Fbw7 bekannt. "Wir entdeckten bald, dass Parkin regelt Fbw7 Ebenen durch Markieren mit Ubiquitin und somit gezielt das für den Abbau durch das Proteasom ," sagte Ekholm - Reed .
Verlust von Parkin , sie fanden, führt zu Steigerungen Fbw7 Werken, speziell für eine Form des Proteins , wie Fbw7β bekannt. Die Wissenschaftler beobachteten diese erhöhte Niveaus des Fbw7β in embryonalen Maus- Neuronen aus dem Parkin deletiert worden ist, in transgene Mäuse , die ohne das Parkin-Gen geboren wurden, und sogar in einer Autopsie Hirngewebe von Parkinson- Patienten, die Parkin Mutationen hatten .
Nachfolgende Experimente zeigten, dass , wenn Neuronen werden , um schädliche Moleküle als reaktive Sauerstoffspezies bekannt, ausgesetzt , wird Parkin , härter an Tagging Fbw7β für die Zerstörung zu arbeiten , so dass Fbw7β Spiegel fallen . Ohne die parkin getriebene Rückgang der Fbw7β Ebenen , die Nervenzellen werden empfindlicher auf diese " oxidativen Stress " - so dass mehr von ihnen durchlaufen eine programmierte Selbstzerstörung Apoptose genannt . Oxidativer Stress , auf die Dopamin-produzierenden Substantia nigra Neuronen können besonders gefährdet sein , ist seit langem als ein wahrscheinlicher Faktor für Parkinson.
"Wir haben erkannt , dass es einen nachgeschalteten Ziel von Fbw7β , die für das Überleben von Neuronen während oxidativem Stress ist ", sagte Ekholm - Reed .
A New neuroprotektive Strategie
Die Forschung verlangsamt für einen Zeitraum aufgrund eines Mangels an Finanzierung . Aber dann , im Jahr 2011, kam der Durchbruch . Andere Forscher, die Rolle Fbw7 in Krebs untersucht wurden berichtet, dass es in der Regel Tags ein zell Überleben Protein namens Mcl -1 für die Vernichtung . Der Verlust von Fbw7 führt zu Steigerungen Mcl -1, was wiederum die Zellen resistenter gegen Apoptose. "Wir waren sehr aufgeregt über diese Feststellung ", sagte Ekholm - Reed . Experimente Die TSRI Labors bestätigt schnell die Kette von Ereignissen in Neuronen : Parkin hält Ebenen Fbw7β unter Kontrolle, und Fbw7β hält Ebenen Mcl -1 unter Kontrolle. Voll Silencing Mcl -1 lässt Neuronen extrem empfindlich auf oxidativen Stress .
Die Mitglieder des Teams vermuten, dass dies der wichtigste Erklärung dafür, wie Parkin Mutationen führen zu Parkinson-Krankheit. Aber vielleicht noch wichtiger ist , sie glauben, dass ihre Entdeckung deutet auf eine breite neue " neuroprotektive Strategie" : Verringerung der Fbw7β -vermittelte Zerstörung von Mcl -1 in Neuronen, die Neuronen resistenter gegen oxidative und andere Belastungen machen sollte .
"Wenn wir einen Weg Fbw7β in einer Weise, die spezifisch erhöht Mcl -1-Spiegel inhibieren finden , können wir in der Lage, den Verlust von Neuronen , die nicht nur bei Parkinson , aber auch in anderen wichtigen neurologischen Erkrankungen gesehen hat, zu verhindern , wie zum Beispiel sein Huntington-Krankheit und ALS [ amyotrophe Lateralsklerose ] ", sagte Reed .
Die Suche nach solchen Mcl -1- Verstärkerverbindung , fügte er hinzu, ist jetzt ein wichtiger Schwerpunkt der seiner Arbeit im Labor .