Biologen am Scripps Research Institute in Kalifornien haben eine bedeutende Entdeckung , die auf eine neue therapeutische Strategie für die Parkinson-Krankheit führen konnten.
Die Ergebnisse, die kürzlich online in der Zeitschrift Molecular and Cell Biology veröffentlicht wurde, konzentrieren sich auf ein Enzym , wie Parkin bekannt , deren Abwesenheit verursacht eine früh einsetzende Form der Parkinson-Krankheit. Genau, wie der Verlust dieses Enzyms führt zum Tod von Neuronen war unklar.
Senior-Autor des neuen Berichts , Professor Steven Reed , sagte der Scripps -Team hatte jetzt konstruiert eine glaubwürdige Modell, in dem Parkin Verlust stark reduziert das Niveau eines anderen Proteins , Fbw7β , die normalerweise schützt Neuronen vor oxidativen Stress .
Prof. Steven Reed sagte:
" Dies legt nahe, auch eine therapeutische Strategie , die gegen Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen funktionieren könnte "
Parkinson ist weltweit der zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung , allein betrifft etwa eine Million Menschen in den Vereinigten Staaten. Die Krankheit ist in der Regel nach dem Auftreten der charakteristischen Zittern, Muskelstarre und Langsamkeit der Bewegungen diagnostiziert.
Diese motorischen Symptome werden durch den Verlust von Neuronen in der Substantia nigra , eine Gehirnregion, die normalerweise liefert den Neurotransmitter Dopamin für andere Bereiche, die Muskelbewegungen regulieren verursacht .
Die meisten Fälle von Morbus Parkinson sind " sporadisch" , durch eine variable Mischung der Faktoren wie Alterung, feine genetische Einflüsse , chronischer Neuroentzündung und Exposition gegenüber Pestiziden und anderen Toxinen verursacht .
, 5-15 % der Fälle sind jedoch genetisch, die sich ausdrücklich von vererbten Gen-Mutationen . Unter diesen sind Mutationen zum Parkin-Gen relativ häufig. Patienten, die keine Funktions Parkin-Gen haben in der Regel entwickeln Parkinson -ähnliche Symptome , bevor sie sich 40 Jahre alt .
Parkin ist eines der Ubiquitin-Ligase- Familie von Enzymen , deren Hauptfunktion ist es, das Niveau der anderen Proteine, die von " Tagging " ihre Protein-Targets mit Ubiquitin- Molekülen markiert sie für die Entsorgung von Roving- Protein - Unterbrecher in Zellen als Proteasomen bekannt zu regulieren. Also davon ausgegangen , dass die Forscher Abwesenheit von Parkin erlaubt anderen Protein abnormal und Schaden Neuronen ansammeln.
Aber seit 1998, als Parkin -Mutationen wurden zuerst als eine Ursache der frühen Beginn der Parkinson-Krankheit identifiziert , Konsens über die Identität dieses Proteins Täter war schwer . "Es gab eine Menge von Theorien , aber niemand hat sich mit einem wirklich befriedigende Antwort kommen", sagte Prof. Steven Reed .
Im Jahr 2005 beschloss Prof. Reed und seine Frau Susanna Ekholm - Reed, ein Postdoc- Research Associate , um einen Bericht zu untersuchen , dass Parkin assoziierten Unternehmen mit einem anderen Ubiquitin-Ligase , wie Fbw7 bekannt.
Sie fanden, dass Parkin regelt Fbw7 Ebenen durch Markieren mit Ubiquitin richtet und nur für den Abbau durch das Proteasom . Daher Verlust parkin führt zu Steigerungen Fbw7 Ebenen , die speziell für eine Form des Proteins , wie Fbw7β bekannt.
Steven und Suzanna beobachteten erhöhten Fbw7β in embryonalen Maus- Neuronen aus dem Parkin gemacht worden waren , in transgenen Mäusen geboren ohne das Parkin-Gen , und, am wichtigsten , in obduzierter Hirngewebe von Parkinson- Patienten, die Parkin Mutationen hatten .
Nachfolgende Experimente zeigten, dass , wenn Neuronen werden , um schädliche Moleküle als reaktive Sauerstoffspezies bekannt, ausgesetzt , wird Parkin , härter an Tagging Fbw7β für die Zerstörung zu arbeiten. Jedoch ohne das parkin getriebenen Abnahme Fbw7β Ebenen , die Neuronen empfindlicher auf dieses oxidative werden Stress - So daß mehr von ihnen unterzogen programmierte Selbstzerstörung (Apoptose) . Dopamin produzierenden Substantia nigra Neuronen können besonders anfällig für oxidativen Stress , der lange Zeit als Faktor für Parkinson vermutet worden ist.
"Wir haben erkannt , dass es einen nachgeschalteten Ziel von Fbw7β , die für das Überleben von Neuronen während oxidativem Stress ist ", sagte Susanna Ekholm - Reed . Ein Mangel an Finanzierung , jedoch verlangsamte sich die Forschung.
Ein neuer Durchbruch kam, nachdem andere Forscher untersuchen Rolle Fbw7 in Krebs im Jahr 2011 , dass es in der Regel Tags ein zell Überleben Protein namens Mcl -1 für die Vernichtung ausgewiesen. Der Verlust von Fbw7 führt zu Steigerungen Mcl -1, was wiederum die Zellen resistenter gegen Apoptose.
"Wir waren sehr aufgeregt über diese Feststellung ", sagte Susanna Ekholm - Reed .
Der Scripps -Team folgte mit einer Reihe von Experimenten , die den Schlüssel Kette von Ereignissen bestätigt : Parkin steuert Ebenen Fbw7β , was wiederum hält Ebenen der Mcl -1 unter Kontrolle. Voll Silencing Mcl -1 lässt Neuronen extrem empfindlich auf oxidativen Stress . Der Bericht schlägt vor, dies ist der Haupt Erklärung dafür, wie Parkin Mutationen führen zu Parkinson-Krankheit.
Das Team glauben auch, ihre Entdeckung deutet auf eine breite neue " neuroprotektive Strategie" : Verringerung der Fbw7β -vermittelte Zerstörung von Mcl -1 in Neuronen, die Neuronen resistenter gegen oxidative und andere Belastungen machen sollte .
"Wenn wir einen Weg Fbw7β in einer Weise, die spezifisch erhöht Mcl -1-Spiegel inhibieren finden , können wir in der Lage, den Verlust von Neuronen , die nicht nur bei Parkinson , aber auch in anderen wichtigen neurologischen Erkrankungen gesehen hat, zu verhindern , wie zum Beispiel sein Huntington-Krankheit und ALS [ amyotrophe Lateralsklerose ] ", sagte Prof. Steven Reed .