Die stetige Anhäufung eines Proteins in gesunden , Alterung Gehirn kann Verwundbarkeit Senioren zu neurodegenerativen Erkrankungen zu erklären , eine neue Studie von Forschern an der Stanford University School of Medicine berichtet .
Die Studie der unerwarteten Erkenntnisse könnten sich grundlegend ändern , wie Wissenschaftler über neurodegenerative Erkrankung zu denken.
Die pharmazeutische Industrie hat Milliarden von Dollar für vergebliche klinischen Studien bei der Behandlung gerichtet verbracht Alzheimer-Krankheit von befreien Gehirn von einer Substanz namens Amyloid-Plaques . Aber die neuen Erkenntnisse haben einen anderen Mechanismus identifiziert , mit einem ganz anderen Substanz , die an der Wurzel nicht nur von Alzheimer , aber von vielen anderen neurodegenerativen Erkrankungen liegen können - vielleicht und auch die subtileren Niedergang, der normalen Alterung begleitet .
Die Studie, die im Journal of Neuroscience veröffentlicht wurde, zeigt, dass mit zunehmendem Alter , ein Protein namens C1q , bekannten als wichtiger Initiator der Immunantwort , beherbergt zunehmend an Kontaktstellen verbindet den Nervenzellen im Gehirn miteinander . Erhöhte C1q Konzentrationen an diesen Kontaktpunkten oder Synapsen , kann sie anfällig für katastrophale Zerstörung von Gehirn lebenden Immunzellen rendern , ausgelöst wird, wenn eine katalytische Ereignis wie Hirnverletzung, systemische Infektion oder einer Reihe von kleinen Schlaganfälle entfesselt einen zweiten Satz von Substanzen an den Synapsen.
" Hat schon einmal gezeigt Kein anderes Protein fast so tief mit normalen Hirnalterung zu erhöhen ", sagte Ben Barres , MD, PhD , Professor und Vorsitzender der Neurobiologie und leitende Autor der Studie. Untersuchungen an Mäusen und Menschen Hirngewebe so viel zeigte als das 300-fache altersbedingten Aufbau von C1q .
Die Feststellung, von der Sorgfalt und Einfallsreichtum der Studie führen Autor, Alexander Stephan , PhD, Postdoc in Barres ' Labor ermöglicht. Stephan abgeschirmt nach oben von 20.000 Antikörpern vor der Feststellung ein , die C1q und sonst nichts bindet . ( Antikörper sind Proteine , die durch das Immunsystem , die an spezifische " biochemische Formen ", wie beispielsweise Oberflächenmerkmale eindringende Pathogene haften erzeugt. )
Vergleicht Hirngewebe von Mäusen unterschiedlichen Alters sowie post mortem Proben aus einem 2 Monate alten Säugling und eine ältere Person , die Forscher gezeigt , dass diese Ablagerungen C1q nicht zufällig entlang Nervenzellen verteilt , sondern vielmehr waren stark an konzentriert Synapsen. Die Analysen der Hirnschnitten von Mäusen in einer Reihe von Altersgruppen zeigten, dass Tiere als Alter, die Ablagerungen im Gehirn zu verbreiten.
"Die ersten Regionen des Gehirns zu einem dramatischen Anstieg zeigen in C1q es Orte wie Hippocampus und Substantia nigra , die genauen Hirnregionen besonders anfällig für neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson-Krankheit bzw. ", sagte Barres . Eine andere Region frühzeitig betroffen , die piriformen Cortex , mit dem Geruchssinn , deren Verlust oft läutet den Beginn der neurodegenerativen Erkrankungen.
Andere Wissenschaftler haben moderate , Altersassoziierte zunimmt ( in der Grßenordnung von drei- oder vierfach ) in Gehirnspiegel der Boten - RNA -Molekül für die Übertragung der genetischen Anweisungen zur Herstellung der C1q mit dem Protein -Maschinen in Zellen verantwortlich beobachtet. Prüfung auf Boten - RNA-Spiegel - in der Regel als angemessen Proxies für wie viel von einem bestimmten Protein produziert wird - ist schnell, einfach und billig im Vergleich mit Analyse von Proteinen .
Aber in dieser Studie Barres und seine Kollegen biochemische Maßnahmen des Proteins selbst . " Die 300 -fache Erhöhung der C1q Ebenen wir in 2 -jährigen Mäuse p äquivalent sah zu 70- oder 80 -jährige Menschen p klopfte meine Socken aus ", sagte Barres . " Ich habe nicht erwartet , dass überhaupt . "
C1q ist der erste Teig auf einem 20-köpfigen Team von Immunantwort auslösenden Proteine zusammen als das Komplementsystem . C1q ist in der Lage, das Festhalten an der Oberfläche der Fremdkörper wie Bakterien oder in Stücke der eigenen toten oder sterbenden Zellen . Sie leiten eine molekulare Kettenreaktion als Komplementkaskade bekannt. Einer nach dem anderen , glom anderen Proteinen des Systems auf , das Beschichten der säumige Zelle oder Trümmerstück . Das wiederum lenkt die Aufmerksamkeit der Allesfresser Immunzellen, die verschlingen Tor.
Das Gehirn hat seinen eigenen Satz von Immunzellen , die so genannte Mikrogliazellen , die C1q sekretieren können . Wieder andere Gehirnzellen , genannt Astrozyten , absondern alle Komplement -System C1q des " Teamkollegen. " Die beiden Zelltypen arbeiten analog zu den beiden Rohren eines Epoxy -Kit, in dem ein Rohr des Harzes , das andere einen Katalysator enthält .
Frühere Arbeiten in Barres ' Labor hat gezeigt, dass die Komplementkaskade spielt eine entscheidende Rolle in der Entwicklung des Gehirns . Ein junges Gehirn erzeugt einen Überschuss von Synapsen , die Schaffung eines riesigen Palette von Optionen für die mögliche Bildung von neuen neuronalen Schaltkreisen . Diese Synapsen verstärkt oder abgeschwächt werden im Laufe der Zeit , als Reaktion auf die starke Nutzung oder Vernachlässigung . Die Anwesenheit von nutzlosen Verbindungen trägt Geräusche an das System , so dass die Effizienz der Architektur der Reifung Gehirns wird verbessert, wenn diese nur unzureichend genutzt Synapsen sind weg geschnitten .
In einem Papier 2007 in Cell, berichtet Barres ' Gruppe , dass das Komplementsystem ist wichtig, synaptische Beschneiden in normal, die Entwicklung des Gehirns . Dann im Jahr 2012, in Neuron, in Zusammenarbeit mit dem Labor von Harvard Neurowissenschaftler Beth Stevens , PhD , zeigten sie , dass es speziell Mikroglia - das Gehirn die in-house Immunzellen - den Angriff und Ingest ergänzen beschichtet Synapsen.
Barres jetzt glaubt, etwas Ähnliches in der normalen , alternde Gehirn passiert. C1q , aber nicht die anderen Proteinkomponenten des Komplementsystems wird allmählich sehr verbreitet an Synapsen . An sich bedeutet das C1q Aufbau auslösen Großhandel Synapsenverlust, fanden die Forscher - auch wenn es scheint , ihre Leistung zu beeinträchtigen. Alte Mäuse, deren Fähigkeit, C1q zu produzieren war subtil besser Speicher durchgeführt und Lerntestsals normal älteren Mäusen haben eliminiert.
Dennoch lässt diese Synapsen der alternden Gehirns unsicher auf den Rand der Katastrophe thront. Eine nachfolgende Ereignis wie Hirntrauma, einer schlimmen Fall von Lungenentzündung oder vielleicht eine Reihe von kleinen Striche, die einige ältere Menschen Erfahrung könnte Astrozyten schüren - in der Epoxy -Kit das zweite Rohr - zu starten sezer die anderen Komplement - System Proteine für Synapse Zerstörung erforderlich.
Die meisten Zellen im Körper haben eigene Ergänzung hemmende Mittel . Dies verhindert, dass die Großhandelsverlustvon gesundem Gewebe während einer Immunangriff auf eingedrungene Krankheitserreger oder Fremdkörper aus totem Gewebe während der Wundheilung . Aber Nervenzellen fehlen eigene Versorgung mit Komplementinhibitoren . Also, wenn Astrozyten aktiviert lassen , können ihre anschließende Freisetzung von C1q Teamkollegen löste eine Synapse zerstörende Randale , die verbreitet sich " wie ein Feuer durch das Gehirn brennt ", sagte Barres .
"Unsere Ergebnisse können auch die langfrisgeheimnisvolleSchwachstelle des alternden Gehirns , um neurodegenerative Erkrankung zu erklären ", sagte er . "Kinder nicht Alzheimer oder Parkinson. Tiefgreifende Aktivierung der Komplementkaskade , mit massiven Synapsenverlust verbunden zu bekommen, ist der Kardinal Merkmal der Alzheimer-Krankheit und andere neurodegenerative Erkrankungen . Die Leute haben gedacht, das war , weil SynapsenverlustTrigger Entzündung . Aber unsere Ergebnisse deuten darauf hin , dass hier die Aktivierung der Komplementkaskade treibt Synapsenverlust , nicht umgekehrt . "
Im Jahr 2011 Barres Mitbegründer einer Firma , Annexon , um Medikamente, die die Komplementkaskade Hemmung zur Behandlung von Alzheimer zu entwickeln , Glaukom , Parkinson, Schlaganfall , multiple sklerose und einige andere neurodegenerative Erkrankungen, die durch massiven Synapsenverlust . Annexon hat mehrere zugehörige Patentanmeldungen aus Stanford, die sie eingereicht lizenziert.