UC San Francisco Wissenschaftler im Labor verwendet, eine Chemikalie, die in einem Anti- Falten-Creme zu finden , um den Tod von Nervenzellen , die durch Mutationen , die eine erbliche Form der Parkinson-Krankheit zu verursachen, beschädigt wird. Ein ähnlicher Ansatz könnte abzuwehren Zelltod im Gehirn von Menschen mit Parkinson-Krankheit leiden , schlug das Team in einer Studie in der Fachzeitschrift Cell Online berichtet .
Die Leistung markiert einen Meilenstein pharmakologische als erstes hochspezifischen Targeting eines Mitglieds eine wichtige Klasse von Enzymen namens Kinasen , anstatt zu erhöhen , um ihre Aktivität zu hemmen , nach UCSF Chemiker Kevan Shokat , PhD, der leitende Wissenschaftler der Studie. Die Forschung wirft die Hoffnung, dass ähnliche pharmazeutische Strategien können zur Bekämpfung anderer Krankheiten, wie Diabetes und Krebs verwendet werden , sagte er.
Mutationen, die eine Fehlfunktion des Zielenzym, PINK1 verursachen , sind direkt in einigen Fällen von früh beginnende Parkinson-Krankheit verantwortlich. Der Verlust der PINK1 Aktivität ist schädlich für die Zellkraftwerke, die so genannte Mitochondrien besten für die Umwandlung von Nahrungsenergie in eine andere Form von chemischer Energie von den Zellen verwendet wird, das Molekül ATP bekannt.
Bei der Parkinson -Krankheit, sind schlecht funktionierenden Mitochondrien mit dem Tod von Dopamin produzierenden Nervenzellen in einem Bereich des Gehirns, der Substantia nigra , die eine wichtige Rolle bei der Steuerung der Bewegung spielt verbunden. Verlust dieser Zellen ist ein Markenzeichen der Parkinson -Krankheit und die Ursache der prominenten Symptome einschließlich Steifigkeit und Tremor.
Ein UCSF Team um Shokat , einem Howard Hughes Medical Institute Investigator führte verwendet die chemische Bezeichnung Kinetin , um mutierte PINK1 Enzymaktivität in Nervenzellen zu erhöhen, um in der Nähe von normalen Niveaus .
" In Anbetracht der Tatsache, dass Mutationen in PINK1 erzeugen Parkinson -Krankheit beim Menschen , die Feststellung , daß Kinetin mutiert PINK1 Aktivität nahezu normale Niveaus drehzahl wirft die Möglichkeit auf , daß Kinetin verwendet werden, um diese Patienten zu behandeln ", so Shokat .
Die Forscher fanden auch , dass in den Nervenzellen mit normalen PINK1 steigerte Kinetin Enzymaktivität über typische Ebenen. Diese Feststellung kann für die häufigsten Formen der Parkinson -Krankheit, bei denen PINK1 nicht mutierten relevant sein , da eine frühere Studie zeigte, dass ähnliche Überaktivität PINK1 kann die Entwicklung von abnormaler Bewegung in einer Fruchtfliege Modell der Parkinson- Krankheit, die durch eine andere verursacht verlangsamen Defekt. Dieser Defekt ist erhöhter Produktion des Proteins alpha- Synuclein , auch eine Ursache für einige vererbte Fälle von Morbus Parkinson.
Die Demonstration in der neuen Studie , dass PINK1 in menschlichen Nervenzellen, die PINK1 Mutationen fehlt gesteigert werden daher vor, Kinetin möglicherweise auch therapeutische Potenzial gemeinsam Fälle von Parkinson-Krankheit , in der PINK1 ist nicht mutiert , sagte Shokat .
Parkinson-Krankheit ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach Alzheimer-Krankheit Und der 14. häufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten , nach den US Centers for Disease Control and Prevention . Aktuelle Behandlungsmethoden in erster Linie darauf abzielen, die Verfügbarkeit von Dopamin zu Hirnregionen zu stärken , wo Dopamin produzierenden Nervenzellen verloren gegangen sind.
Obwohl viele Medikamente, die die Aktivität von Kinasen hemmen, haben im letzten Jahrzehnt entwickelt worden , darunter 15 derzeit zugelassenen Behandlung von Krebs, sagte Shokat keine noch vermarktet direkt steigern Aktivität einer Kinase.
Der Durchbruch in der Forcierung PINK1 Aktivität pharmakologisch stammten aus Shokat unkonventionellen Ansatz . Er gezielte des Enzyms "Substrat " ein Molekül, das an ein Enzym gebunden und unterliegt einer schnellen chemischen Umwandlung als Ergebnis. PINK1 verwendet ATP als Substrat , und die chemische Reaktion hilft PINK1 treiben wiederum die Aktivierung von einem anderen Enzym , genannt Parkin .
Beide Enzyme sind unter einer geringen Anzahl , die zuvor stark mit der Parkinsonkrankheit . PINK1 und Parkin gemeinsam handeln zu überwachen die Gesundheit der Mitochondrien und helfen Trigger Reparatur oder Entsorgung geschädigter Mitochondrien innerhalb der Zellen und damit das Überleben der Zellen zu fördern .
" Therapeutische Ansätze zur Steigerung der Aktivität von PINK1 nicht in Betracht gezogen worden , weil Wissenschaftler noch nicht von der Idee, ein neues Substrat für das Enzym konzipiert ", so Shokat .
"Wir fanden heraus, dass ein kleines Molekül , genannt KTP , beschleunigt chemische Reaktionen von PINK1 katalysierten besser als ATP , dem natürlichen Substrat . Diese Art von besser als natürliche Reaktion ist im Wesentlichen unbekannt. "
KTP ist zu groß, um in andere Kinasen passen , sagte Shokat , aber PINK1 hat eine größere ATP "pocket" auf KTP halten .
Nach der Entdeckung des Potenzials der KTP , so die Forscher festgestellt , dass Kinetin an KTP in Zellen umgewandelt. Experimentell Kinetin , die Blutgefäße durchqueren können, um in das Gehirn zu bekommen, hat durch den Mund gegeben , um eine seltene , genetische , neurologischer Krankheit namens familiärer Dysautonomie behandeln.