Studie nutzt Patienten gewonnenen Stammzellen , um zu zeigen , dass eine Mutation in den Alpha-Synuclein -Gen führt zu einer erhöhten Anfälligkeit für Pflanzenschutzmittel, die zu Parkinson-Krankheit.
Ein Forscherteam hat neue Klarheit in die Bild davon, wie Gen - Umwelt- Interaktionen können Nervenzellen, die Dopamin machen töten gebracht . Dopamin ist ein Neurotransmitter -Nachrichten an dem Teil des Gehirns, die Bewegungen und die Koordinierung steuert sendet . Ihre Entdeckungen , in einem Papier online im Cell beschrieben , umfassen die Identifizierung eines Moleküls, das Neuronen aus Pestizid Beschädigung schützt .
" Zum ersten Mal haben wir menschliche Stammzellen von Parkinson-Patienten abgeleitet , um zu zeigen , dass eine genetische Mutation in Kombination mit Exposition gegenüber Pestiziden erzeugt eine " Doppelschlag "-Szenario , freie Radikale in Nervenzellen, die spezifische molekulare Signalwege, Nerven- verursachen deaktivieren Zelltod ", sagte Stuart Lipton, MD, Ph.D., Professor und Direktor der Sanford - Burnham Medical Research Institute Del E. Webb Center for Neuroscience , Altern, und Stammzellforschung und leitende Autor der Studie.
Bisher wurde der Zusammenhang zwischen Pestiziden und Parkinson-Krankheit vor allem auf Tierversuche und epidemiologische Forschung , die ein erhöhtes Risiko für Krankheiten bei den Bauern , die Landbevölkerung , und andere Chemikalien in der Landwirtschaft ausgesetzt zeigte.
In der neuen Studie , Lipton , zusammen mit Rajesh Ambasudhan , Ph.D., wissenschaftlicher Assistent Professor in der Del E. Webb Center, und Rudolf Jaenisch , MD, Gründungsmitglied des Whitehead Institut für biomedizinische Forschung und Professor für Biologie am Massachusetts Institute of Technology, verwendet Hautzellen von Parkinson-Patienten , die eine Mutation in der das Protein alpha- Synuclein kodierende Gen war . Alpha- Synuclein ist das primäre Protein in Lewy-Körpern vorhanden - Proteinklumpen , die das pathologische Merkmal der Parkinson- Krankheit sind .
Mit Patienten Hautzellen konnten die Forscher menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen ( hiPSCs ) das die Mutation enthält , und dann "korrigiert" das Alpha-Synuclein -Mutation in anderen Zellen. Als nächstes umprogrammiert sie alle diese Zellen, um die spezifische Art der Nervenzelle , die bei Parkinson-Krankheit beschädigt ist , genannt A9 dopaminhaltigenNeuronen werden - wodurch zwei Sätze von Neuronen - in jeder Hinsicht mit Ausnahme der alpha- Synuclein -Mutation identisch.
" Offenlegen von normalen und mutierten Neuronen gegenüber Pestiziden - einschließlich Paraquat , Maneb und Rotenon - erstellt übermäßigen freien Radikalen in den Zellen mit der Mutation , was zu Schäden an Dopamin -enthaltenden Neuronen, die zum Zelltod geführt ", sagte Frank Soldner , MD, wissenschaftlicher Mitarbeiter Jaenisch in Labor und Co-Autor der Studie.
"In der Tat beobachten wir die nachteiligen Wirkungen dieser Pestizide mit Short-Positionen auf deutlich unter EPA anerkannten Niveau dosiert ", sagte Scott Ryan , Ph.D., Forscher in der Del E. Webb Center und führen Autor des Papiers .
Der Zugang zu gentechnisch abgestimmt Neuronen mit Ausnahme einer einzigen Mutation vereinfacht die Interpretation des genetischen Beitrag zur Pestizid -induzierten neuronalen Tod . In diesem Fall konnten die Forscher zu lokalisieren, wie Zellen mit der Mutation , bei Pestiziden ausgesetzt , stören eine Schlüssel mitochondriale Weg - genannt MEF2C - PGC1alpha - die normalerweise schützt Nervenzellen, die Dopamin enthalten . Die freien Radikale angegriffen MEF2C Proteins , was zu dem Verlust der Funktion dieses Weges , die sonst die Nervenzellen aus der Pestizide geschützt hätte.
"Sobald wir den Weg zu verstehen , und die Moleküle , die von den Pestiziden verändert wurden , verwendeten wir Hochdurchsatz -Screening auf Moleküle , die die Wirkung von freien Radikalen auf der inhibieren könnte identifizieren ", so Lipton . " Ein Molekül identifizierten wir war Isoxazol , die mutierten Neuronen vor dem Zelltod durch die getesteten Pflanzenschutzmittel induzierten geschützt. Da mehrere FDA-zugelassenen Medikamente enthalten Derivate von Isoxazol, können unsere Erkenntnisse mögliche klinische Auswirkungen auf die Wiederverwendung dieser Medikamente zur Behandlung von Parkinson zu haben."
Während der Studie zeigt deutlich den Zusammenhang zwischen einer Mutation , die Umwelt und die Schäden an Dopamin - Neuronen , die getan , spielt es keine anderen Mutationen und Wegen ausgeschlossen entfernt, ebenso wichtig. Im Trio zusätzlichen molekularen Mechanismen , die zeigen entdecken , wie Gene und der Umgebung in Wechselwirkung zu Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen , wie Alzheimer und tragen ALS .
" In Zukunft rechnen wir mit dem Wissen von Mutationen, die eine individuelle , um diese Krankheiten anfällig machen , um vorherzusagen , die eine bestimmte Umweltexposition zu vermeiden sollte . Darüber hinaus haben wir in der Lage, bei Patienten, die von einer bestimmten Therapie profitieren können Bildschirm, können Vorbeugung, Behandlung oder möglicherweise heilen diese Krankheiten ", sagte Lipton .