Die verheerendste Aspekt der Parkinson-Krankheit kann nicht seine schwächenden Symptomen , die rauben die Opfer ihrer Fähigkeit, ihre eigene Bewegung zu kontrollieren. Es ist vielleicht nicht die Millionen auf der ganzen Welt und ihre Familien, die jeden Tag vor den schädlichen Auswirkungen der Krankheit leiden. Statt dessen kann es in der Tat sein, dass deren Ursachen noch weitgehend ein Rätsel. Aber jetzt, Wissenschaftler an der Gladstone Institute haben entdeckt, wie das Zusammenspiel von zwei Proteinen im Gehirn Kraftstoffe der Erniedrigung und Tod aus der Klasse der Gehirnzellen oder Neuronen , die zu Parkinson führt . Diese Ergebnisse, die in krassem Gegensatz zu konventionellen Weisheit stehen , legte die dringend benötigte Grundlage für die Entwicklung von Behandlungen , die die Krankheit schwer zu Grunde liegenden Mechanismen zielen.
In der aktuellen Ausgabe des Journal of Neuroscience , online verfügbar , Wissenschaftler im Labor von Gladstone Investigator Steve Finkbeiner, MD, PhD, die Energie des von den one-of- a-Kind Roboter- Mikroskop, um die Lebensdauer der einzelnen Neuronen über verfolgen Zeit . Das Mikroskop wurde verwendet, um eine Vielzahl von neurodegenerativen Krankheiten zu studieren, und die in dieser Studie , ihre Aufmerksamkeit auf sie LRRK2 - die häufigste genetische Ursache der Parkinson.
Wissenschaftler haben lange bekannt , dass Mutationen in LRRK2 verursachen fehlgefalteten Varianten des LRRK2 Protein in Neuronen ansammeln. Die vorherrschende Hypothese war, dass fehlgefaltete LRRK2 steigert die Aktivität einer Enzymtyp genannt Kinase und daß diese erhöhte Kinaseaktivität ist der Antrieb Zelltod. Forscher haben auch die Tatsache, dass mutierte LRRK2 neigt, zusammen in sogenannten Einschlußkörpern verklumpen ( IB ) als einen weiteren Faktor für den Krankheitsverlauf betrachtet.
"Als Ergebnis haben die Forscher das Vorhandensein von IB und erhöhte Kinase-Aktivität als Indikator zur Messung der schädlichen Auswirkungen LRRK2 ist und nicht direkt messen LRRK2 Ebenen verwendet ", erklärt Dr. Finkbeiner , der ist stellvertretender Direktor der neurologischen Forschung an Gladstone sowie als Professor an der University of California , San Francisco , mit dem Gladstone angehört. " Aber wir waren nicht überzeugt, dass das waren die Hauptgründe für den Zelltod - so haben wir beschlossen, einen genaueren Blick auf , was in der Zelle passiert zu nehmen. "
Bei der Untersuchung von neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson , die durch den Abbau und den Tod von Nervenzellen definiert, traditionellen Werkzeugen in der Regel nur den Forschern ermöglichen, neuronalen Tod auf Bevölkerungsebene zu verfolgen. Aber Dr. Finkbeiner revolutionäre Mikroskop ermöglicht es Forschern, das Leben von Tausenden von einzelnen Neuronen zu folgen - mit den klarsten Blick in die Ereignisse während der Lebensdauer der Zelle eine Rolle bei seinem Tod .
Die Forscher erzeugten Neuronen aus zwei Quellen: der Ratte genetisch modifiziert werden, um mutierte LRRK2 haben und menschlichen Neuronen aus Hautzellen von LRRK2 bezogenen Parkinson-Patienten abgeleitet . Sie verfolgt dann diese Zellen über die Zeit , die Überwachung der Ansammlung von mutierten LRRK2 und wie diese Anhaftungen führten zum Zelltod .
"Interessanterweise haben wir festgestellt , dass weder IB noch Kinase-Aktivität waren die direkte Ursache für zelluläre Toxizität , die zu neuronalen Tod , ", sagte Gladstone Staff Research Scientist Gaia Skibinski , PhD , Hauptautor des Papiers . " Stattdessen die zugrunde liegende Ursache des Zelltods schien direkt zur Ansammlung diffuser Mutante LRRK2 gebunden werden. "
Aber wie das Forscherteam schaute noch enger in das Leben dieser Neuronen , fanden sie etwas faszinierend : ein einzigartiges Zusammenspiel von mutierten LRRK2 und Alpha-Synuclein , ein anderes Protein , das lange mit Parkinson in Verbindung gebracht wurde . Die Forschung hat gezeigt , dass Parkinson-Patienten mit LRRK2 -Mutationen zeigen oft eine abnorme Anhäufung von Alpha-Synuclein . Aber bis jetzt ist die genaue Natur der Beziehung zwischen diesen beiden Proteinen unklar.
"Wichtig ist, haben wir festgestellt , dass sowohl in der Ratte und des Menschen zellulären Modellen , die Beseitigung Alpha-Synuclein reduzierten Zelltod durch mutierte LRRK2 verursacht ", so Dr. Skibinski . "Als wir uns näher , haben wir festgestellt , dass der Verlust von Alpha-Synuclein führte zu einem sofortigen Rückgang der LRRK2 . "
Das Team stellt die Hypothese auf , dass bei Patienten mit mutierten LRRK2 , der Aufbau von Alpha-Synuclein behindert die Fähigkeit der Zelle wegzuräumen LRRK2 , was zu ihrer Akkumulation. Mit der Zeit wird der Aufbau von LRRK2 toxisch für die Zelle , und die Zelle stirbt.
"Die Entdeckung einer synergistischen Beziehung zwischen zwei Proteinen langem bekannt, eine Rolle zu spielen bei der Parkinsonschen ist ein großer Schritt in Richtung auf die Entwicklung von Medikamenten , die der Krankheit zugrunde liegenden Mechanismen anzugreifen ", sagte Dr. Finkbeiner . "Da wir die genaue funktionale Beziehung zwischen Alpha-Synuclein und LRRK2 entwirren , wir sind auf einem guten Weg , um Eindämmung der Ansturm der Parkinson auf das Gehirn. "